Instrukcija reģistrēta 10790-210708

Zāļu apraksts

1.     ZĀĻU NOSAUKUMS

Carvedigamma 6,25 mg apvalkotās  tabletes
Carvedigamma 12,5 mg apvalkotās  tabletes
Carvedigamma 25 mg apvalkotās  tabletes

2.     KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 6,25 mg, 12,5 mg vai 25 mg karvedilola.
Palīgvielas: laktoze.

Carvedigamma 6,25 mg apvalkotās  tabletes
23.8 mg laktozes/tabletē

Carvedigamma 12,5 mg apvalkotās  tabletes
47.5 mg laktozes/tabletē

Carvedigamma 25 mg apvalkotās  tabletes
95 mg laktozes/tabletē

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktu 6.1.

3.     ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

6.25 mg apvalkotās tabletes: baltas, ovālas, viena pusē apzīmēts ar „6.25”  un otra puse gluda.
12.5 mg apvalkotās tabletes: baltas, ovālas, ar rievu abās pusēs un vienā pusē apzīmēts ar „12.5”. Tableti var sadalīt divās vienādās daļās.
25 mg apvalkotās tabletes: baltas, ovālas, ar rievu abās pusēs un vienā pusē apzīmēts ar „25”. Tableti var sadalīt divās vienādās daļās.

4.     KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1   Terapeitiskās indikācijas

Esenciālā hipertensija.
Stabila stenokardija.
Papildus terapija vidējas līdz smagas pakāpes stabilas sirds mazspējas gadījumā.

4.2   Devas un lietošanas veids

Karvedilols ir pieejams 3 stiprumos: 6,25 mg, 12,5 mg un 25 mg.

Esenciālā hipertensija:
Hipertensijas ārstēšanai karvedilolu var lietot vienu pašu vai kopā ar citiem antihipertensīviem medikamentiem, it īpaši tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem. Ieteicams lietot vienu devu dienā. Ieteicamā maksimālā reizes deva ir 25 mg, un ieteicamā maksimālā dienas deva ir 50 mg.

Pieaugušie

Ieteicamā sākumdeva ir 12,5 mg vienreiz dienā pirmajās divās dienās. Pēc tam ārstēšanu turpina ar 25 mg dienā. Vajadzības gadījumā var pakāpeniski palielināt devu ar 2 nedēļu ilgiem vai lielākiem intervāliem.

Vecāka gadagājuma pacienti:
Hipertensijas ārstēšanai ieteicamā sākumdeva ir 12,5 mg vienreiz dienā, kas var būt pietiekama arī turpmākai ārstēšanai. Ja šīs devas terapeitiskā efektivitāte tomēr ir nepietiekama, var pakāpeniski palielināt devu ar 2 nedēļu ilgiem vai lielākiem intervāliem.

Stabila stenokardija
Pieaugušie:
Ieteicamā sākumdeva ir 12,5 mg divreiz dienā divas dienas. Pēc tam terapiju turpina ar 25 mg divreiz dienā. Vajadzības gadījumā var pakāpeniski palielināt devu ar 2 nedēļu ilgiem vai lielākiem intervāliem. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 100 mg, sadalot divās devās (divreiz dienā).

Vecāka gadagājuma pacienti:
Ieteicamā sākumdeva ir 12,5 mg divreiz dienā divas dienas. Pēc tam ārstēšanu turpina ar 25 mg divreiz dienā, kas atbilst maksimālajai ieteicamajai dienas devai.

Sirds mazspēja
Vidējas un smagas sirds mazspējas ārstēšanai lieto papildus parastajai pamatterapijai ar diurētiskiem līdzekļiem, AKE inhibitoriem, sirds glikozīdiem un/vai vazodilatatoriem. Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacienta stāvoklim jābūt klīniski stabilam (nav pārmaiņu NYHA klasifikācijā, nav bijusi hospitalizācija sirds mazspējas dēļ) un pamatterapijai jābūt nemainītai vismaz 4 nedēļas pirms ārstēšanas. Turklāt pacientam jābūt samazinātai kreisā sirds kambara izsviedes frakcijai, sirdsdarbības frekvencei > 50 sitieniem minūtē un sistoliskajam asinsspiedienam > 85 mm Hg (skatīt 4.3 “Kontrindikācijas”).

Sākumdeva ir 3,125 mg divreiz dienā divas nedēļas. Ja sākumdeva ir labi panesama, karvedilola devu ar divu nedēļu vai garākiem intervāliem var palielināt vispirms līdz 6,25 mg divreiz dienā, pēc tam līdz 12,5 mg divreiz dienā un pēc tam līdz 25 mg divreiz dienā. Ieteicams sasniegt vislielāko pacientam panesamo devu.

Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 25 mg divreiz dienā pacientiem ar ķermeņa masu līdz 85 kg un 50 mg divreiz dienā pacientiem ar ķermeņa masu virs 85 kg, ar nosacījumu, ka pacientam nav smagas sirds mazspējas. Devas palielināšana līdz 50 mg divreiz dienā jāveic, pacientam atrodoties stingrā ārsta kontrolē.

Ārstēšanas sākumā vai, mainot devas, uz laiku var pastiprināties sirds mazspējas simptomi, sevišķi pacientiem ar smagu sirds mazspēju un/vai, lietojot lielas diurētisko līdzekļu devas. Šādā gadījumā parasti nav nepieciešams pārtraukt terapiju, tomēr devu nedrīkst palielināt. Pēc terapijas uzsākšanas vai devas palielināšanas pacientu jānovēro ārstam/kardiologam. Pirms katras devas palielināšanas jāveic izmeklēšana attiecībā uz iespējamām sirds mazspējas pastiprināšanās pazīmēm vai pārmērīgas asinsvadu paplašināšanās simptomiem (piem., nieru darbība, ķermeņa svars, asinsspiediens, sirdsdarbības frekvence un sirds ritms). Sirds mazspējas pastiprināšanos vai šķidruma uzkrāšanos ārstē ar diurētiskā līdzekļa devas palielināšanu; karvedilola devu nedrīkst palielināt, līdz pacienta klīniskais stāvoklis nav kļuvis stabils. Bradikardijas vai aizkavētas AV vadīšanas gadījumā vispirms jāpārbauda digoksīna koncentrācija. Reizēm var būt nepieciešama karvedilola devas samazināšana vai pārejoša terapijas pārtraukšana. Arī šajos gadījumos bieži vien var veiksmīgi turpināt karvedilola devas pielāgošanu.

Ja terapija ar karvedilolu ir tikusi pārtraukta ilgāk nekā uz 2 nedēļām, tā jāatsāk ar 3,125 mg karvedilola divreiz dienā un pakāpeniski jāpalielina – kā aprakstīts iepriekš.

Nieru mazspēja:

Nepieciešamā deva katram pacientam jānosaka individuāli. Tomēr, pamatojoties uz farmakokinētikas parametriem, nav norādījumu par nepieciešamo karvedilola devas pielāgošanu pacientiem ar nieru mazspēju.

Vidējas pakāpes aknu darbības traucējumi:
Var būt nepieciešams pielāgot devu.

Bērni un pusaudži (<18 gadi):
Dati par karvedilola efektivitāti un drošību ir nepietiekami.

Vecāka gadagājuma pacienti:
Vecāka gadagājuma cilvēki var būt jutīgāki pret karvedilola iedarbību, un viņi jānovēro uzmanīgāk.

Tāpat kā citu beta blokatoru terapija, it īpaši sirds slimniekiem, karvedilola lietošana jāpārtrauc pakāpeniski (skatīt 4.4 "Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā").

Lietošanas veids.
Tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacientiem ar sirds mazspēju tomēr ieteicams zāles lietot ēdienreizēs, lai karvedilols lēnāk uzsūktos un samazinātos ortostatiskas hipotensijas risks.

4.3   Kontrindikācijas

Sirds mazspēja IV stadijā pēc NYHA klasifikācijas, kam nepieciešama intravenoza inotropiska terapija.
Hroniska obstruktīva plaušu slimība (skatīt 4.4 “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Klīniski nozīmīgi aknu darbības traucējumi.
Bronhiālā astma.
2. vai 3. pakāpes AV blokāde.
Smaga bradikardija (< 50 sitieni minūtē).
Kardiogēns šoks.
Sinusa mezgla vājuma sindroms (tai skaitā sinuatriāla blokāde).
Smaga hipotensija (sistoliskais asinsspiediens mazāks par 85 mm Hg).
Paaugstināta jutība pret karvedilolu vai pret kādu no palīgvielām.
Metaboliska acidoze.
Princmetāla stenokardija.
Neārstēta feohromocitoma.
Smagi perifērās arteriālās asinsrites traucējumi.
Vienlaicīga intravenoza terapija ar verapamilu vai diltiazemu (skatīt 4.5 “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”).

4.4   Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Brīdinājumi, kas īpaši jāņem vērā pacientiem ar sirds mazspēju.

Karvedilolu galvenokārt lieto papildus terapijai ar diurētiskiem līdzekļiem, AKE inhibitoriem, sirds glikozīdiem un/vai vazodilatatoriem. Ārstēšanu drīkst uzsākt tikai tad, kad pacienta stāvoklis jau vismaz 4 nedēļas ir stabilizēts, saņemot parasto pamatterapiju. Pacientiem ar dekompensētu sirds mazspēju pirms terapijas sākšanas stāvoklis jāstabilizē. Pacienti ar smagu sirds mazspēju, elektrolītu un tilpuma deficītu, gados vecāki pacienti vai pacienti ar zemu sākotnējo asinsspiedienu jānovēro apmēram 2 stundas pēc pirmās devas vai pēc devas palielināšanas, jo ir iespējama hipotensija. Ja hipotensiju ir izraisījusi pārmērīga vazodilatācija, vispirms jāsamazina diurētiskā līdzekļa deva. Ja simptomi joprojām saglabājas, var samazināt lietotā AKE inhibitora devu. Ja nepieciešams, var vēl samazināt karvedilola devu vai uz laiku pārtraukt tā lietošanu. Karvedilola devu drīkst palielināt tikai tad, kad ir panākta sirds mazspējas pastiprināšanās vai asinsvadu paplašināšanās izraisīto simptomu kontrole.

Pacientiem ar sirds mazspēju un zemu asinsspiedienu (sistoliskais <100 mm Hg), sirds išēmisko slimību un ģeneralizētu aterosklerozi un/vai pamatā esošu nieru mazspēju karvedilola terapijas laikā ir novērota atgriezeniska nieru darbības pasliktināšanās. Sirds mazspējas slimniekiem ar šiem riska faktoriem karvedilola devas pielāgošanas laikā jākontrolē nieru darbība. Ja nieru darbība izteikti pasliktinās, jāsamazina karvedilola deva vai jāpārtrauc terapija.

Vienlaikus lietojot karvedilolu un sirds glikozīdus, jāņem vērā, ka gan sirds glikozīdi, gan karvedilols var pagarināt atrioventrikulārās pārvades laiku (skatīt 4.5 "Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi").

Citi vispārēji brīdinājumi, kas attiecas uz karvedilolu un beta blokatoriem.

Pacienti ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību, kuri nelieto perorālus vai inhalējamus medikamentus, nedrīkst lietot karvedilolu, ja vien terapijas lietderība neatsver iespējamo risku. Karvedilola terapijas sākumā un devas pielāgošanas laikā pacienti rūpīgi jānovēro. Karvedilola deva jāsamazina, ja terapijas laikā rodas bronhu obstrukcijas pazīmes.

Karvedilols var maskēt akūtas hipoglikēmijas simptomus un pazīmes. Pacientiem, kuriem ir cukura diabēts un sirds mazspēja, terapija ar karvedilolu dažreiz var traucēt glikozes līmeņa kontroli asinīs. Tādēļ cukura diabēta slimniekiem, kuri lieto karvedilolu, regulāri jākontrolē glikozes līmenis asinīs un vajadzības gadījumā jāpielāgo antidiabētiskā medikamenta deva (skatīt 4.5 "Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ").

Karvedilols var maskēt tireotoksikozes simptomus un pazīmes.

Karvedilols var izraisīt bradikardiju. Ja pulsa frekvence kļūst mazāka par 55 sitieniem minūtē un rodas simptomi, kas saistīti ar bradikardiju, karvedilola deva jāsamazina.

Karvedilolu lietojot vienlaikus ar kalcija kanālu blokatoriem, piem., verapamilu un diltiazemu, vai citiem antiaritmiskiem līdzekļiem, sevišķi amiodaronu, nepieciešams kontrolēt asinsspiedienu un EKG. Jāizvairās no vienlaicīgas intravenozas ievadīšanas (skatīt 4.5 "Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ").

Lietot vienlaikus cimetidīnu drīkst tikai piesardzīgi, jo karvedilola darbība var pastiprināties (skatīt 4.5 "Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ").

Kontaktlēcu nēsātājiem var samazināties asaru sekrēcija.

Pacientiem, kuriem agrāk ir bijušas smagas paaugstinātas jutības reakcijas, kā arī pacientiem, kuri saņem desensibilizācijas terapiju, jāievēro piesardzība, jo beta blokatori var paaugstināt jutību pret alergēniem un var pastiprināt anafilaktisku reakciju smaguma pakāpi. Pacientiem ar psoriāzi beta blokatori jāordinē piesardzīgi, jo ādas reakcijas var pastiprināties.

Tā kā karvedilols ir vazodilatējošs beta blokators, perifēro asinsvadu slimības pasliktināšanās ir mazāk ticama nekā saistībā ar parastajiem beta blokatoriem. Tomēr klīniskā pieredze par šo pacientu grupu līdz šim ir maza. Tas attiecas arī uz pacientiem ar Reino sindromu, tomēr ir iespējama simptomu pastiprināšanās.

Ārstēšanas sākumā rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir raksturīga debrizokvīna vāja metabolizēšanās (skatīt 5.2 “Farmakokinētiskās īpašības”).

Tā kā klīniskā pieredze ir ierobežota, karvedilolu nedrīkst lietot pacienti ar nestabilu vai sekundāru hipertensiju, ortostāzi, akūtām iekaisīgām sirds slimībām, hemodinamiski nozīmīgām sirds vārstuļu vai asins plūsmu izvadošās daļas pārmaiņām, perifērās arteriālās asinsrites traucējumiem vēlīnā stadijā, kā arī vienlaikus lietojot a1-receptoru antagonistus vai a2-receptoru agonistus.

Tā kā karvedilolam piemīt negatīva dromotropa darbība, tas piesardzīgi jālieto pacientiem ar 1. pakāpes AV blokādi.

Narkozes laikā beta blokatori samazina aritmiju risku, tomēr tie var arī paaugstināt hipotensijas risku. Tādēļ, vienlaikus lietojot noteiktus narkozes līdzekļus, jāievēro piesardzība. Tomēr pēdējo pētījumu rezultāti liecina, ka beta blokatori labvēlīgi ietekmē perioperatīvo kardiālo saslimstību un samazina kardiovaskulāro komplikāciju biežumu.

Tāpat kā citu beta blokatoru, arī karvedilola lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, it īpaši pacientiem ar sirds išēmisko slimību. Terapija ar karvedilolu pakāpeniski jāpārtrauc 2 nedēļu laikā, piem., ik pēc 3 dienām samazinot dienas devu uz pusi. Ja nepieciešams, vienlaikus jāuzsāk aizstājoša terapija, lai novērstu stenokardijas pastiprināšanos.

Šis medikaments satur laktozi. Pacienti ar retiem iedzimtiem traucējumiem, galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5   Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Antiaritmiskie līdzekļi. Pacientiem, kuri lietoja karvedilolu un (perorāli) diltiazemu, verapamilu un/vai amiodaronu, atsevišķos gadījumos novēroti uzbudinājuma vadīšanas traucējumi, kas reti bija saistīti ar hemodinamikas traucējumiem. Tāpat kā lietojot visus beta blokatorus, vienlaikus lietojot verapamila un diltiazema tipa kalcija kanālu blokatorus, rūpīgi jākontrolē EKG un asinsspiediens, jo pastāv AV vadīšanas traucējumu risks vai sirds apstāšanās risks (sinerģiska iedarbība). Vienlaikus lietojot karvedilolu un I klases antiaritmiskos līdzekļus vai amiodaronu (perorāli), nepieciešama rūpīga novērošana. Pacientiem, kuri saņēma amiodaronu, tika ziņots par bradikardiju, sirds apstāšanos un kambaru mirdzēšanu drīz pēc beta blokatoru terapijas uzsākšanas. Vienlaikus intravenozi ievadot Ia vai Ic klases antiaritmiskos līdzekļus, pastāv sirds mazspējas risks.

Rezerpīna, guanetidīna, metildopas, guanfacīna un monoaminoksdāzes inhibitoru (izņēmums: MAO-B inhibitori) vienlaicīga lietošana var izraisīt papildus sirdsdarbības frekvences samazināšanos. Ieteicams kontrolēt vitālās funkcijas.

Dihidropiridīni. Dihidropiridīnu un karvedilola vienlaicīga lietošana bieži jākontrolē, jo ir ziņots par sirds mazspēju un izteikti pazeminātu asinsspiedienu.

Nitrāti. Pastiprina hipotensīvo darbību.

Sirds glikozīdi. Vienlaikus lietojot karvedilolu un digoksīnu, pacientiem ar hipertensiju ir novērota digoksīna stabilizēta stāvokļa koncentrācijas palielināšanās apmēram par 16% un digoksīna koncentrācijas palielināšanās apmēram par 13%. Ieteicams kontrolēt digoksīna koncentrāciju plazmā, uzsākot un beidzot terapiju ar karvedilolu, kā arī pielāgojot tā devu.

Citi antihipertensīvie līdzekļi. Karvedilols var pastiprināt citu vienlaikus lietotu hipotensīvu līdzekļu (piem., a1-receptoru antagonistu) un medikamentu, kuru blakusparādība varētu būt hipotensija, piem., barbiturātu, fenotiazīnu, triciklisko antidepresantu, vazodilatatoru un alkohola darbību.

Ciklosporīns.  Karvedilola vienlaicīga lietošana paaugstina ciklosporīna līmeni plazmā. Ieteicams rūpīgi kontrolēt ciklosporīna koncentrāciju.

Pretdiabēta līdzekļi, tai skaitā insulīns. Insulīna un perorālo  pretdiabēta līdzekļu hipoglikemizējošā darbība var pastiprināties. Hipoglikēmijas simptomi var būt maskēti. Diabēta slimniekiem nepieciešams regulāri kontrolēt cukura līmeni asinīs.

Klonidīns. Pārtraucot kombinētu terapiju ar karvedilolu un klonidīnu, karvedilola lietošana jāpārtrauc dažas dienas pirms klonidīna devas pakāpeniskas samazināšanas.

Inhalācijas narkozes līdzekļi. Narkozes gadījumā jāņem vērā, ka var savstarpēji pastiprināties karvedilola un narkozes līdzekļu negatīvā inotropā darbība un hipotensīvā darbība.

NSPL, estrogēni un kortikosteroīdi. Karvedilola antihipertensīvo darbību pavājina šķidruma un nātrija retence.

Medikamenti, kas inducē vai nomāc citohroma P450 enzīmus. Pacienti, kuri saņem medikamentus, kas inducē (piem., rifampicīns un barbiturāti) vai nomāc (piem., cimetidīns, ketokonazols, fluoksetīns, haloperidols, verapamils, eritromicīns) citohroma P450 enzīmus, vienlaicīgas terapijas gadījumā ar karvedilolu bieži jākontrolē, jo enzīmu induktori var samazināt karvedilola koncentrāciju serumā, bet enzīmu inhibitori to var paaugstināt.

Simpatomimētiskie līdzekļi ar alfa-mimētisku un beta-mimētisku darbību. Hipertensijas un pārmērīgas bradikardijas risks.

Ergotamīns. Pastiprinās vazokonstrikcija.

Neiromuskulāro blokādi izraisoši līdzekļi.  Pastiprinās neiromuskulārā blokāde.

4.6   Grūtniecība un zīdīšana

Karvedilolu nav ieteicams lietot grūtniecības un zīdīšanas laikā.

Dzīvnieku reproduktivitātes pētījumos karvedilolam nav konstatēta teratogēna darbība, tomēr klīniskie pierādījumi par tā drošību grūtniecēm ir nepietiekami (skatīt 5.3 „Preklīniskie dati par drošību”).

Beta blokatori samazina placentas perfūziju, kas var izraisīt intrauterīnu augļa bojāeju un spontānu abortu vai priekšlaicīgas dzemdības. Turklāt auglim un jaundzimušajam var rasties blakusparādības (it īpaši hipoglikēmija, bradikardija, elpošanas nomākums un hipotermija). Jaundzimušajiem postnatālajā periodā pastāv paaugstināts kardiālu un pulmonālu komplikāciju risks. Grūtnieces karvedilolu drīkst lietot tikai tad, ja iespējamā lietderība mātei atsver potenciālo risku auglim/jaundzimušajam. Terapija jāpārtrauc 2 – 3 dienas pirms paredzamajām dzemdībām. Ja tas nav iespējams, jaundzimušais pirmajās 2 – 3 dzīves dienās jānovēro.

Karvediols ir lipofīls, tā kā pētījumos ar dzīvniekiem zīdīšanas laikā karvediols un tā metabolīti izdalījās mātes pienā, mātēm zīdīšanas laikā karvediola lietošana jāpārtrauc.  

4.7   Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Dažiem cilvēkiem var pavājināties modrība, sevišķi terapijas sākumā un, pielāgojot devu. Ja terapija ir labi kontrolēta, nav zināms, ka karvedilols samazinātu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8   Nevēlamās blakusparādības
Blakusparādības rodas galvenokārt terapijas sākumā.

Blakusparādības, kas novērotas sirds mazspējas slimniekiem klīniskos pētījumos.
Blakusparādības, kas radās sirds mazspējas slimniekiem klīniskos pētījumos un parasti netika novērotas cilvēkiem, kuri saņēma placebo, apkopotas sekojošā tabulā.

Retas blakusparādības ir akūta nieru mazspēja un nieru darbības traucējumi pacientiem ar ģeneralizētu aterosklerozi un/vai pavājinātu nieru darbību. Blakusparādību biežums nav atkarīgs no devas, izņemot reiboni, redzes traucējumus, bradikardiju un sirds mazspējas pastiprināšanos.

Devas pielāgošanas laikā var samazināties sirds kontraktilitāte, bet tas notiek reti.

Blakusparādības, kas klīniskos pētījumos novērotas pacientiem ar hipertensiju un stenokardiju.
Blakusparādības pacientiem ar hipertensiju un stenokardiju ir līdzīgas tām, kas radās sirds mazspējas slimniekiem. Tomēr pacientiem ar hipertensiju un stenokardiju blakusparādību biežums ir mazāks.

Ļoti retas blakusparādības ir stenokardija, AV blokāde un simptomu pastiprināšanās pacientiem ar  mijklibošanu vai Reino sindromu.

Respiratori, krūškurvja un videnes traucējumi. Astmatisks elpas trūkums bieži tika novērots predisponētiem pacientiem.

Ādas un zemādas audu traucējumi. Retos gadījumos ziņots par dažādām ādas reakcijām (piem., alerģiskiem izsitumiem, nātreni, niezi un lichen planus līdzīgām reakcijām). Var rasties psoriātiski ādas izsitumi vai pastiprināties jau esošie ādas bojājumi.
It īpaši neselektīvie beta blokatori var izraisīt arī latenta cukura diabēta manifestēšanos, manifestēta diabēta pastiprināšanos un asins glikozes līmeņa kontroles traucējumus. Kaut gan reti, tomēr ir iespējami viegli glikozes līdzsvara traucējumi arī karvedilola terapijas laikā.

Blakusparādības, kas novērotas klīniskos pētījumos sirds mazspējas slimniekiem, pacientiem ar hipertensiju un stenokardiju un nav novērotas pacientiem, kuri saņēma placebo.

*Hiperglikēmija (pacientiem ar cukura diabētu), (skatīt 4.4 „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”)
**šīs reakcijas galvenokārt radās terapijas sākumā.

4.9   Pārdozēšana

Simptomi. Pārdozēšana var izraisīt izteiktu hipotensiju, bradikardiju, sirds mazspēju, kardiogēnu šoku un sirds apstāšanos. Var būt arī elpošanas traucējumi, bronhu spazmas, vemšana, apziņas traucējumi un krampji.

Ārstēšana. Līdztekus parastajiem terapijas pasākumiem intensīvās terapijas nodaļā jāvēro un vajadzības gadījumā jākoriģē vitālās funkcijas. Var veikt šādus uzturošus pasākumus:

Atropīns: 0,5 - 2 mg intravenozi (izteiktas bradikardijas ārstēšanai).

Glikagons: vispirms 1 - 10 mg intravenozi, pēc tam – ja nepieciešams – lēna infūzija pa 2 - 5 mg/stundā (kardiovaskulārās funkcijas uzturēšanai).

Simpatomimētiski līdzekļi atkarībā no to efektivitātes un pacienta ķermeņa masas: dobutamīns, izoprenalīns vai adrenalīns.

Ja pārdozēšanas dominējošais simptoms ir perifēra vazodilatācija, pacientam jāievada noradrenalīns vai etilefrīns. Nepārtraukti jākontrolē pacienta asinsrite.

Terapijas refraktāras bradikardijas gadījumā jāuzsāk kardiostimulācija. Ja pacientam ir bronhu spazmas, jāordinē beta-simpatomimētiski līdzekļi (aerosola veidā vai intravenozi, ja aerosola efektivitāte ir nepietiekama) vai teofilīns intravenozi. Ja pacientam ir krampji, var ievadīt diazepāmu lēnā intravenozā infūzijā.

Karvedilols spēcīgi saistās ar plazmas proteīniem. Tādēļ to nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

Svarīgi!
Smagas pārdozēšanas gadījumā, ja pacients ir šokā, uzturošā terapija jāturpina pietiekami ilgi, jo karvedilola eliminācija un atpakaļsadalīšanās var būt lēnāka nekā parasti. Terapijas ilgums ar antidotiem ir atkarīgs no pārdozēšanas smaguma pakāpes; uzturošā terapija jāturpina, līdz pacienta stāvoklis stabilizējas.

5.     FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1   Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: beta un alfa1- receptoru blokatori
ATĶ kods: C07AG02

Karvedilols ir vazodilatējošs, neselektīvs beta blokators, kas samazina perifēro asinsvadu pretestību, selektīvi bloķējot alfa-1 receptorus, un nomāc renīna-angiotenzīna sistēmu, neselektīvi bloķējot beta receptorus. Plazmas renīna aktivitāte ir samazināta, un šķidruma retence rodas reti.

Karvedilolam nepiemīt iekšēja simpatomimētiska aktivitāte (ISA). Līdzīgi propranololam, tam piemīt membrānu stabilizējošas īpašības.

Karvedilols ir divu stereoizomēru racemāts. Abiem enantiomēriem tika konstatēta alfa-adrenerģiska bloķējoša iedarbība dzīvnieku modeļos. Neselektīvā beta1 un beta2 adrenoreceptorus bloķējoša darbība attiecināma galvenokārt uz S(-) enantiomēru.

Karvedilola un tā metabolītu antioksidanta īpašības tika pierādītas in vitro un in vivo pētījumos ar dzīvniekiem un in vitro ar daudziem cilvēka šūnu veidiem.

Hipertensijas slimniekiem asinsspiediena pazemināšanās nav saistīta ar vienlaicīgu perifērās pretestības palielināšanos, kas novērots tīriem beta bloķējošiem līdzekļiem. Sirdsdarbības ātrums ir nedaudz samazināts. Sistoles tilpums saglabājas nemainīts. Nieru asinsrite un nieru darbība saglabājas normāla, tāpat arī perifērā asinsrite, tādēļ, lietojot beta blokatorus, reti tiek novērotas aukstas ekstremitātes. Hipertensijas slimniekiem karvedilols palielina norepinefrīna koncentrāciju plazmā.

Ilgstoši ārstējot pacientus ar stenokardiju, ir konstatēts, ka karvedilolam ir antiišēmiska darbība un tas mazina sāpes. Hemodinamikas pētījumi pierādīja, ka karvedilols samazina ventrikulāro pirms- un pēcslodzi. Pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju vai sastrēguma sirds mazspēju karvedilols labvēlīgi ietekmē hemodinamiku un kreisā kambara izsviedies frakciju un izmērus.

Karvedilolam nav negatīvas ietekmes uz seruma lipīdu līmeni vai elektrolītiem. ABL (augsta blīvuma lipoproteīnu) un ZBL (zema blīvuma lipoproteīnu) attiecība saglabājas normāla.

5.2   Farmakokinētiskās īpašības

Vispārīgs apraksts. Perorāli lietota karvedilola absolūtā biopieejamība ir apmēram 25%. Maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta apmēram 1 stundu pēc lietošanas. Pastāv lineāra korelācija starp devu un koncentrāciju plazmā. Pacientiem ar lēnu debrizokvīna hidroksilāciju karvedilola koncentrācija plazmā palielinājās līdz 2-3 reizēm, salīdzinot ar tiem, kuriem debrizokvīns metabolizējās ātri. Uzturs neietekmē biopieejamību, tomēr pagarinās laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai. Karvedilols ir izteikti lipofils savienojums. Apmēram 98% - 99% karvedilola saistās ar plazmas proteīniem. Tā sadalījuma tilpums ir apmēram 2 l/kg. Pirmā loka efekts pēc perorālas lietošanas ir apmēram 60 – 75%.

Karvedilola vidējais eliminācijas pusperiods ir no 6 līdz 10 stundām. Plazmas klīrenss ir apmēram 590 ml/min. Eliminācija notiek galvenokārt ar žulti. Karvedilola galvenais ekskrēcijas ceļš ir ar fēcēm. Neliela daļa tiek eliminēta caur nierēm metabolītu veidā.

Ir konstatēts, ka karvedilols intensīvi metabolizējas par dažādiem metabolītiem, kas galvenokārt tiek eliminēti ar žulti. Karvedilols metabolizējas aknās, galvenokārt oksidējoties aromātiskajam gredzenam un glikurinidējoties. Demetilējoties un hidroksilējoties fenola gredzenam, rodas trīs aktīvi metabolīti, kam piemīt beta-bloķējoša darbība. Salīdzinot ar karvedilolu, šiem trim aktīvajiem metabolītiem piemīt vāja vazodilatējoša darbība. Pamatojoties uz preklīniskajiem pētījumiem, 4’-hidroksifenola metabolītam piemīt 13 reižu spēcīgāka beta-bloķējoša darbība nekā karvedilolam. Tomēr metabolīta koncentrācija cilvēka organismā ir apmēram 10 reižu mazāka nekā karvedilola koncentrācija. Divi no karvedilola hidroksikarbazola metabolītiem ir ļoti spēcīgi antioksidanti, kas ir 30 – 80 reižu spēcīgāki salīdzinājumā ar karvedilolu.

Īpašības pacienta organismā. Karvedilola farmakokinētiku ietekmē vecums; veciem cilvēkiem karvedilola koncentrācija plazmā ir apmēram par 50% lielāka nekā jauniem cilvēkiem. Pētījumā aknu cirozes slimniekiem karvedilola biopieejamība bija 4 reizes lielāka, maksimālā koncentrācija plazmā bija 5 reizes lielāka un izplatīšanās tilpums 3 reizes lielāks nekā veseliem cilvēkiem. Dažiem hipertensijas slimniekiem ar vidēju (kreatinīna klīrenss 20 – 30 ml/min) vai smagu (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) nieru mazspēju tika konstatēta karvedilola koncentrācijas palielināšanās plazmā par apmēram 40 – 55%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Tomēr rezultāti bija ļoti mainīgi.

5.3   Preklīniskie dati par drošību

Pētījumos ar žurkām un pelēm karvedilolam netika konstatēta kancerogēna darbība, lietojot devas 75 mg/kg un 200 mg/kg (38 – 100 reižu lielākas nekā maksimālā dienas deva cilvēkiem).

Karvedilolam netika konstatēta mutagēna darbība pētījumos, kas tika veikti ar zīdītājiem vai citiem dzīvniekiem in vitro vai in vivo.

Ievadot lielas karvedilola devas grūsnām žurkām (≥ 200 mg/kg = ≥ 100 reižu lielāka nekā maksimālā dienas deva cilvēkiem), tika novērota nevēlama ietekme uz grūtniecību un fertilitāti. Augļu augšana un attīstība aizkavējās, lietojot devas ≥ 60 mg/kg (≥ 30 reižu lielāka nekā maksimālā dienas deva cilvēkiem). Embriotoksicitāte (palielināta mirstība pēc embrija implantācijas) tika novērota, tomēr žurkām un trušiem nebija deformāciju, lietojot devas attiecīgi pa 200 mg/kg un 75 mg/kg (38 – 100 reižu lielākas nekā maksimālā dienas deva cilvēkiem).

6.     FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1   Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:
Mikrokristāliska celuloze
Laktozes monohidrāts
Krospovidons
Povidons
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
Magnija stearāts

Tabletes apvalks:
Hipromelloze
Titāna dioksīds (E 171)
Trietilcitrāts
Makrogols
Polidekstroze

6.2   Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3   Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4   Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5   Iepakojuma veids un saturs

Plastmasas pudelīte (HDPE) vai blisterplāksnīte (PVH/Al).
Iepakojuma lielumi: 10, 14, 28, 30, 50 56, 98 un 100 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi var nebūt tirgū.

6.6   Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu

Nav īpašu prasību.

7.     REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7
71034 Böblingen,
Vācija

• REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

• 6,25 mg: 05-0192
• 12,5 mg: 05-0193

25 mg: 05-0194

9.     REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

07.06.2005.

10.   TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

18.04.2008.