LISIGAMMA

Reģistrēts VZA ar Nr. 3556-270104

ZĀĻU APRAKSTS

1.  Zāļu  nosaukums

LISIGAMMAR 2,5 mg tabletes
LISIGAMMAR 5    mg tabletes
LISIGAMMAR 10  mg tabletes
LISIGAMMAR 20  mg tabletes

2.  Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

1 tablete satur:
LisigammaR 2,5 mg tabletes
Lizinoprila dihidrātu (Lisinoprilum)      2,723 mg

LisigammaR 5 mg tabletes
Lizinoprila dihidrātu (Lisinoprilum)      5,445 mg

LisigammaR 10 mg tabletes
Lizinoprila dihidrātu (Lisinoprilum)      10,89 mg

LisigammaR 20 mg tabletes
Lizinoprila dihidrātu (Lisinoprilum)      21,78 mg

Palīgvielas skat. 6.1

3.  Zāļu forma

Tabletes

4.  Klīniskie dati

4.1.    Indikācijas

• Hipertensija
• Sirds mazspēja, papildus diurētiskiem līdzekļiem un, ja nepieciešams, arī sirds glikozīdiem
• Akūts miokarda infarkts pacientiem ar stabilu hemodinamiku (sistoliskais asinsspiediens > 100 mm Hg, kreatinīna koncentrācija serumā < 177 mikromoli/l [2,0 mg/dl] un proteīnūriju < 500 mg/24 stundās).  Lizinoprils jālieto papildus infarkta standartterapijai, vēlams, kopā ar nitrātiem.

4.2.    Devas un lietošanas veids
Norādījums:
Sevišķi pacientiem ar elektrolītu un/vai šķidruma deficītu (piem., pēc vemšanas, caurejas, lietojot diurētiskus līdzekļus), pacientiem ar sirds mazspēju, smagu vai renālu hipertensiju un gados vecākiem pacientiem lizinoprila terapijas sākumā var pārmērīgi pazemināties asinsspiediens.
Tādēļ, ja iespējams, pirms lizinoprila terapijas sākšanas jākoriģē elektrolītu un/vai šķidruma deficīts, jāsamazina diurētisko līdzekļu deva vai vajadzības gadījumā jāpārtrauc to lietošana.
Šiem pacientiem terapija ar lizinoprilu jāsāk ar vismazāko reizes devu – 2,5 mg lizinoprila no rīta.
Pacientus, kuriem ir smagas akūtas hipotensijas paaugstināts risks, pēc pirmās devas, kā arī pēc katras lizinoprila un/vai diurētiskā līdzekļa devas palielināšanas ārstam jānovēro vismaz 8 stundas. Tas attiecas arī uz pacientiem ar stenokardiju vai smadzeņu asinsvadu sašaurināšanos, kuriem pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Pacientiem ar ļaundabīgo hipertensiju vai smagu sirds mazspēju terapijas uzsākšanas un devas pielāgošana jāveic slimnīcā.
Bērnus nav ieteicams ārstēt ar lizinoprilu.
Ja zāles nav ordinētas citādi, var noderēt šādas vadlīnijas:

Hipertensija
Terapija jāsāk ar 5 mg lizinoprila no rīta.
Deva jāpielāgo tā, lai tiktu nodrošināta asinsspiediena optimāla kontrole. Devu nedrīkst palielināt, pirms nav pagājušas vismaz 3 nedēļas.
Parastā balstdeva ir 10 – 20 mg lizinoprila vienreiz dienā, tomēr var ordinēt devas līdz 40 mg vienreiz dienā.

Sirds mazspēja
Lizinoprilu var dot kā papildus medikamentu terapijai ar diurētiskiem līdzekļiem un sirds glikozīdiem.
Sākumdeva ir 2,5 mg lizinoprila no rīta.
Balstdeva jāpielāgo pakāpeniski, ikreiz palielinot devu par 2,5 mg lizinoprila. Devu drīkst palielināt tikai pakāpeniski un atkarībā no pacienta individuālās reakcijas uz terapiju. Devu palielināt drīkst ne agrāk kā pēc 2 nedēļām, vislabāk – pēc 4 nedēļām.
Nedrīkst pārsniegt maksimālo devu – 35 mg lizinoprila dienā.

Akūts miokarda infarkts pacientiem ar stabilu hemodinamiku
Lizinoprils jālieto papildus nitrātiem (piem., intravenozi, transdermāli) un infarkta parastajai standarta terapijai. Ārstēšana ar lizinoprilu jāsāk 24 stundu laikā pēc miokarda infarkta simptomu rašanās, ar nosacījumu, ka pacienta hemodinamika ir stabila.
Sākumdeva ir 5 mg lizinoprila, pēc 24 stundām vēl 5 mg,  pēc 48 stundām – 10 mg lizinoprila. Pēc tam deva ir 10 mg lizinoprila dienā. Pacientiem ar zemu sistolisko asinsspiedienu £ 120 mm Hg pirms terapijas sākuma ārstēšana jāsāk ar mazāku devu – 2,5 mg lizinoprila dienā, un vajadzības gadījumā šī deva jāturpina lietot 3 dienas. Ja pēc šīs devas sistoliskais asinsspiediens £ 100 mm Hg, balstdeva nedrīkst pārsniegt 5 mg lizinoprila dienā. Vajadzības gadījumā laiku pa laikam devu var samazināt līdz 2,5 mg lizinoprila dienā. Ja, neraugoties uz devas samazināšanu līdz 2,5 mg lizinoprila dienā, sistoliskais asinsspiediens ilgāk nekā vienu stundu ir zemāks par 90 mm Hg, lizinoprila lietošana jāpārtrauc.
Terapija ar lizinoprilu jāturpina 6 nedēļas. Vismazākā balstdeva ir 5 mg lizinoprila dienā. Pacientus, kuriem attīstās hroniskas sirds mazspējas simptomi vai pazīmes, jāturpina ārstēt ar lizinoprilu (skatīt devas hroniskas sirds mazspējas gadījumā).

Devas pacientiem ar mēreni pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min) un gados vecākiem pacientiem (pēc 65 gadu vecuma)
Sākumdeva ir 2,5 mg lizinoprila, balstdeva ir atkarīga no terapijas rezultātiem un parasti ir 5 – 10 mg lizinoprila dienā. Nedrīkst pārsniegt maksimālo devu – 20 mg lizinoprila dienā.

Lizinoprilu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, tomēr attiecīgā dienas deva ikreiz jālieto vienā un tajā pašā dienas laikā, bagātīgi uzdzerot šķidrumu (piem., glāzi ūdens).

Hipertensijas un sirds mazspējas ārstēšana parasti ir ilgstoša.
Miokarda infarkta slimnieki vispirms saņem 6 nedēļas ilgu ārstēšanu. Ja ir hroniskas sirds mazspējas simptomi vai pazīmes, ārstēšana jāturpina.

4.3.    Kontrindikācijas

Lizinoprilu nedrīkst lietot šādos gadījumos:

• paaugstināta jutība pret lizinoprilu vai citiem AKE inhibitoriem, vai pret kādu no palīgvielām
• anamnēzē angioneirotiskā tūska (piem., pēc agrāk veiktas AKE inhibitoru terapijas), kā arī iedzimta vai idiopātiska angioneirotiskā tūska (sk. 4.4. “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”)
• nieru artērijas stenoze (abpusēja vai vienīgās nieres gadījumā - vienpusēja)
• smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min)
• dialīze

Lizinoprila terapijas laikā nedrīkst veikt dialīzi vai hemofiltrāciju ar poli-(akrilonitrila, nātrija-2-metilalilsulfonāta) augstas caurlaidības membrānām (piem., “AN 69”), jo pastāv anafilaktoīdu reakciju risks (paaugstinātas jutības reakcijas līdz pat šokam). Tādēļ neatliekamas dialīzes vai hemofiltrācijas gadījumā terapija iepriekš jānomaina pret citu medikamentu (bet ne AKE inhibitoru) vai jāizmanto cita dialīzes membrāna.

• Hemodinamiski nozīmīga aortas vai mitrālo vārstuļu stenoze vai hipertrofiska kardiomiopātija
• nestabila hemodinamika pēc akūta miokarda infarkta
• sistoliskais asinsspiediens £100 mm Hg pirms lizinoprila terapijas sākšanas
• kardiogēns šoks
• grūtniecība (jāizslēdz pirms terapijas sākšanas / kontracepcija terapijas laikā)
• zīdīšanas periods.

4.4.    Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms terapijas sākšanas ar lizinoprilu jāpārbauda nieru funkcijas un jākompensē elektrolītu un/vai šķidruma deficīts.
Sevišķi terapijas sākumā, riska grupas pacientiem (pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, klīniski nozīmīgiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem un/vai šķidruma deficītu, pacientiem ar smagu vai renālu hipertensiju vai smagu sirds mazspēju, gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar traucētu imūnreakciju vai kolagenozēm) un, vienlaikus saņemot sistēmisku terapiju ar imūnsupresoriem (piem., kortikosteroīdiem, citostatiskiem līdzekļiem, antimetabolītiem), allopurinolu, prokaīnamīdu vai litiju, nepieciešams regulāri kontrolēt asinsspiedienu un attiecīgos laboratoriskos raksturlielumus (sevišķi elektrolītu un kreatinīna koncentrāciju serumā un asinsainu).
Hipotensija
Lizinoprils, it īpaši lietošanas sākumā, var radīt izteiktu asinsspiediena pazemināšanos. Hipotensija biežāk radās pacientiem ar elektrolītu un/vai šķidruma deficītu (piem., vienlaikus lietojot diurētiskus līdzekļus, bezsāls diētu, vemšanas vai caurejas rezultātā) un biežāk tika novērota pacientiem ar smagu sirds mazspēju un ar to saistītiem nieru funkciju traucējumiem vai bez tiem.
Izteikta piesardzība jāievēro arī pacientiem ar  koronāro vai cerebrālo artēriju sklerozi, kuriem pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.
Šiem pacientiem terapija veicama tikai pēc ļoti kritiskas lietderības un riska izvērtēšanas un, regulāri kontrolējot attiecīgos klīniskos un laboratoriskos parametrus.
Šādos gadījumos terapija jāsāk ar mazām devām, un deva piesardzīgi jāpalielina, kontrolējot nieru funkcijas un kālija līmeni. Ja iespējams, terapijas sākumā uz laiku jāpārtrauc jau esošā  diurētiku terapija.
Hipotensija akūta miokarda infarkta gadījumā
Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu lizinoprila lietošana var izraisīt ilgstošu asinsspiediena pazemināšanos vai nieru darbības traucējumus. Lizinoprila terapija jāpārtrauc pacientiem, kuriem sistoliskais spiediens ilgāk nekā 1 stundu ir zemāks par 90 mm Hg.
Pacientiem ar smagu sirds mazspēju, kas tūlīt seko akūtam miokarda infarktam (miokarda infarkts, Killip IV klase), lizinoprilu nedrīkst dot uzreiz, bet gan tikai tad, kad hemodinamika ir stabilizējusies.
Pacientus ar akūtu miokarda infarktu nedrīkst ārstēt ar lizinoprilu, ja iepriekš saņemtas vazodilatatoru terapijas dēļ papildus pastāv hemodinamiskās situācijas izteiktas pasliktināšanās risks.
Renovaskulāra hipertensija / Nieru artērijas stenoze
Pacientiem ar renovaskulāru hipertensiju un/vai nieru artērijas stenozi lizinoprila lietošana paaugstina izteiktas asinsspiediena pazemināšanās un nieru mazspējas risku.
Tādēļ pacientus ar renovaskulāru hipertensiju un/vai vienpusēju nieru artērijas stenozi drīkst ārstēt tikai tad, ja ārsts stingri kontrolē asinsspiedienu un nieru funkcijas.
Pacientiem ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai ar vienīgās nieres artērijas stenozi lizinoprila lietošana ir kontrindicēta (sk. 4.3 “Kontrindikācijas”).
Nieru mazspēja
Pacienti ar pavājinātu nieru darbību lizinoprilu drīkst lietot tikai pēc ļoti kritiskas lietderības-riska izvērtēšanas un, rūpīgi kontrolējot nieru funkcijas. Šiem pacientiem lizinoprila devas jānosaka piesardzīgi (sk. 4.2. “Devas, lietošanas veids un ilgums”).
Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss mazāks par 30ml/min) lizinoprila lietošana ir kontrindicēta (sk. 4.3 “Kontrindikācijas”).
It īpaši pacientiem ar smagu sirds mazspēju vai jau esošu nieru slimību (tai skaitā nieru artērijas stenozi) ir novērota nieru mazspēja saistībā ar AKE inhibitoru lietošanu. Lizinoprila izraisīta nieru mazspēja parasti ir pārejoša, ja tā tiek laikus diagnosticēta un atbilstoši ārstēta.
Akūta miokarda infarkta gadījumā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna koncentrācija serumā ³ 177 mikromoli/l [2,0 mg/dl] un proteīnūriju ³ 500 mg /24 h) nedrīkst sākt terapiju ar lizinoprilu. Ja lizinoprila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss serumā < 30 ml/min vai pirms ārstēšanas noteiktā seruma kreatinīna līmeņa divkārša paaugstināšanās), ārstēšana ar lizinoprilu jāpārtrauc.
Hiperkaliēmija
Lizinoprila lietošanas laikā var rasties hiperkaliēmija, it īpaši, ja ir nieru un/vai sirds mazspēja. Vienlaicīga terapija ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem vai kālija preparātiem var izteikti palielināt kālija koncentrāciju serumā. Ja tomēr ir indicēta minēto aktīvo vielu vienlaicīga lietošana, terapijas laikā ārstam regulāri jākontrolē kālija koncentrācija serumā.
Proteīnūrija
Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai pēc relatīvi lielu lizinoprila devu lietošanas retos gadījumos var rasties proteīnūrija. Klīniski nozīmīgas proteīnūrijas gadījumā (vairāk nekā 1 g dienā) lizinoprilu drīkst lietot tikai pēc ļoti kritiskas riska-lietderības izvērtēšanas un, regulāri kontrolējot klīniskos un laboratoriskos raksturlielumus.
Primārs hiperaldosteronisms
Pacienti ar primāru hiperaldosteronismu parasti nereaģē uz antihipertensīviem līdzekļiem, kuru darbība pamatojas uz renīna-agiotenzīna sistēmas nomākšanu. Tādēļ lizinoprila lietošana nav ieteicama.
Gados vecāki pacienti
Iespējams, ka gados vecākiem pacientiem lizinoprils var stiprāk pazemināt asinsspiedienu nekā jaunākiem pacientiem. Tādēļ gados vecākus pacientus jāārstē piesardzīgi. Tādēļ pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ieteicams terapiju sākt ar 2,5 mg lizinoprila, kā arī kontrolēt asinsspiedienu un nieru funkcijas, it īpaši terapijas sākumā.
Bērni
Tā kā lizinoprila lietošanas efektivitāte un drošība bērniem nav pietiekami pierādīta, ar to nav ieteicams ārstēt bērnus.
 ZBL lipīdu aferēze / Desensibilizācijas terapija
Veicot ZBL (zema blīvuma lipoproteīnu) aferēzi ar dekstrāna sulfātu un lietojot AKE inhibitorus, var rasties dzīvībai bīstamas anafilaktiskas reakcijas.
Veicot desensibilizācijas terapiju pret kukaiņu indēm (piem., bišu, lapseņu kodumiem) un vienlaikus lietojot AKE inhibitorus,arī var rasties dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas (piem.,  asinsspiediena pazemināšanās, elpas trūkums, vemšana, alerģiskas ādas reakcijas).
Ja ir nepieciešama ZBL aferēze vai desensibilizācijas terapija pret kukaiņu indēm, AKE inhibitori uz laiku jāaizstāj ar citiem medikamentiem pret hipertensiju vai sirds mazspēju.
Angioneirotiskā tūska (sk. 4.3 “Kontrindikācijas”)
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar AKE inhibitoriem, tai skaitā lizinoprilu, reti tika novērota sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, uzbalseņa un/vai balsenes angioneirotiskā tūska.  Tā var rasties jebkurā terapijas brīdī. Šādos gadījumos lizinoprila lietošana nekavējoties jāpārtrauc un atbilstoši jākontrolē pacienta stāvoklis.
Angioneirotiskā tūska, kas skar mēli, balss spraugu un/vai balseni, ar būt dzīvībai bīstama. Jāsāk neatliekamā terapija, nekavējoties subkutāni ievadot 0,3 – 0,5 mg epinefrīna vai lēni intravenozi ievadot 0,1 mg epinefrīna (ievērot norādījumus par atšķaidīšanu!), kontrolējot EKG un asinsspiedienu, kā arī jāveic pasākumi elpceļu caurlaidības nodrošināšanai, bet pēc tam – sistēmiska glikokortikoīdu ievadīšana.
Ieteicama arī antihistamīna līdzekļu un H2 receptoru antagonistu intravenoza ievadīšana.
Ja ir zināms, ka pacientam ir C1 inaktivatora deficīts, papildus epinefrīnam var apsvērt C1 inaktivatora ievadīšanu. Pacienti jāievieto stacionārā. Nepieciešams pacientu novērot vismaz 12 – 24 stundas, lai pirms viņa atlaišanas mājās nodrošinātu simptomu pilnīgu izzušanu.
Ir konstatēts, ka pacientiem ar melnu ādu AKE inhibitoru terapijas laikā angioneirotiskā tūska rodas biežāk nekā pacientiem ar citu ādas krāsu.
Neitropēnija / agranulocitoze
Pacientiem ar hipertensiju AKE inhibitoru terapijas laikā retos gadījumos novērota neitropēnija vai agranulocitoze. Tā biežāk radās pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, sevišķi, ja vienlaikus bija asinsvadu un saistaudu sistēmas slimības (piem., sistēmas sarkanā vilkēde vai sklerodermija), vai vienlaikus saņemot imūnsupresīvu terapiju.
Tādēļ pirms lizinoprila terapijas sākšanas pacientiem ar pavājinātu imūnreakciju vai kolagenozēm, kā arī vienlaikus terapijā saņemot zāles, kas nomāc aizsargreakcijas (piem., kortikosteroīdus, citostatiskus līdzekļus, antimetabolītus), vai allopurinolu, prokaīnamīdu vai litiju, kritiski jāizvērtē terapijas lietderība un risks. Regulāri jākontrolē attiecīgi klīniskie un laboratoriskie raksturlielumi.
Ja lizinoprila terapijas laikā rodas tādi simptomi kā drudzis, limfmezglu palielināšanās un/vai rīkles iekaisums, nekavējoties jāizmeklē leikocītu skaits asinīs.
Operācijas / anestēzija
Lielāka apjoma operāciju laikā un, lietojot anestēzijas līdzekļus, kas var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos, lizinoprils var bloķēt angiotenzīna II veidošanos kompensatoras renīna atbrīvošanās dēļ. Šī darbības mehānisma radīto asinsspiediena pazemināšanos var novērst, ievadot tilpuma aizvietotājus. Tādēļ anesteziologu jāinformē par terapiju ar lizinoprilu.
Etniskas atšķirības
Pacientiem ar melnu ādas krāsu lizinoprila hipotensīvā darbība var būt mazāk izteikta nekā pacientiem ar citu ādas krāsu.

4.5.    Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ir aprakstīta šāda mijiedarbība starp lizinoprilu vai citiem AKE inhibitoriem un citām zālēm:
Lizinoprila hipotensīvo darbību var pastiprināt:

• citi antihipertensīvie līdzekļi, it īpaši diurētiski līdzekļi
• alkohols (vienlaikus var pastiprināties arī alkohola iedarbība).

Lizinoprila (hipotensīvo) darbību var pavājināt:

• pretsāpju un pretiekaisuma līdzekļi (piem., acetilsalicilskābe, indometacīns). Vienlaikus lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, pavājināta nieru darbība var pasliktināties vēl vairāk.
• simpatomimētiski līdzekļi
• vārāmā sāls
• antacīdi līdzekļi (lizinoprila bioloģiskās pieejamības samazināšanās dēļ).

Lizinoprils var pastiprināt šādu zāļu darbību:

• kālijs, kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piem., spironolaktons, amilorīds, triamterēns), kā arī citi medikamenti, kas palielina kālija koncentrāciju serumā
• litijs (regulāri jākontrolē litija koncentrācija)
• perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi (sulfanilurīnvielas preparāti, biguanīdi) un insulīns.

Iespējama balto asinsķermenīšu skaita samazināšanās ar leikopēnijas risku, vienlaikus ar lizinoprilu lietojot:

• allopurinolu
• citostatiskus līdzekļus, imūnsupresorus un sistēmiskos kortikosteroīdus
• noteiktus medikamentus sirds ritma traucējumu ārstēšanai (prokaīnamīdu).

Lizinoprilu lietojot vienlaikus ar noteiktiem medikamentiem, kas tiek izmantoti operācijas laikā (it īpaši narkozei) – miega, narkozes, anestēzijas līdzekļiem, var pastiprināties šo medikamentu darbība vai rasties smagas blakusparādības (sk. 4.4. “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

4.6.    Lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā

Pirms AKE inhibitoru lietošanas sievietēm fertilā vecumā jāizslēdz grūtniecība. Terapijas laikā šīm sievietēm jāizmanto piemērotas kontracepcijas metodes. Ja tomēr terapijas laikā tiek konstatēta grūtniecība, zāles jānomaina pret citu, bērnam ne tik bīstamu medikamentu, jo AKE inhibitoru lietošana, it īpaši grūtniecības pēdējās 6 nedēļās, var kaitēt bērnam.
Attiecībā uz cilvēkiem pieredze par lietošanas drošību grūtniecības laikā ir nepietiekama. Attiecībā uz AKE inhibitoriem pēdējos gados ir aprakstīti fetālā sindroma gadījumi, kam ir raksturīga galvaskausa kaulu izteikta hipoplāzija, aizkavēta intrauterīnā augšana, oligohidramnijs un neonatāla anūrija un kas var izraisīt jaundzimušā nāvi. Tiek pieņemts, ka cēlonis ir hipotensīvā iedarbība uz augli grūtniecības 2. un 3. trimestrī. Nav zināms, vai AKE inhibitoru lietošana tikai pirmajā trimestrī var kaitēt auglim.
AKE inhibitori nokļūst mātes pienā. Attiecībā uz cilvēkiem nav pieredzes par lietošanu zīdīšanas laikā.

4.7.    Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un strādāt ar mehānismiem

Terapija ar šo medikamentu jāveic regulārā ārsta kontrolē. Individuāli atšķirīgo reakciju dēļ reakcijas spēja var mainīties tik lielā mērā, ka pavājinās spēja vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai strādāt nedrošos apstākļos. Tas īpaši jāņem vērā terapijas sākumā, palielinot devu un mainot preparātus, kā arī vienlaikus lietojot alkoholu.

4.8.    Blakusparādības

Lizinoprila vai citu AKE inhibitoru terapijas laikā novērotas šādas blakusparādības:

Sirds un asinsrite
Dažreiz, it īpaši lizinoprila terapijas sākumā, kā arī pacientiem ar elektrolītu un/vai šķidruma deficītu (piem., diurētiska terapija,  vemšana, caureja), vienlaicīgu sirds mazspēju, smagu vai renālu hipertensiju, kā arī palielinot lizinoprila un/vai vienlaikus lietotā diurētiskā līdzekļa devu, var rasties pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās (hipotensija, ortostāze) ar tādiem simptomiem kā reibonis, vājuma sajūta, redzes traucējumi, retos gadījumos arī ar samaņas zudumu (sinkopi).
Atsevišķos gadījumos ziņots par šādām blakusparādībām saistībā ar pastiprinātu asinsspiediena pazemināšanos: tahikardija, sirdsklauves, sirds ritma traucējumi, sāpes krūtīs, stenokardija, miokarda infarkts, pārejoši smadzeņu asinsrites traucējumi vai insults.
Lietojot lizinoprilu pacientiem ar akūtu miokarda infarktu, reizēm – it īpaši pirmajās 24 stundās pēc akūta miokarda infarkta – var rasties 2. vai 3. pakāpes AV blokāde un/vai izteikta hipotensija un/vai nieru darbības traucējumi, retos gadījumos arī kardiogēns šoks.
Nieres
Dažreiz, sevišķi lietojot lielas lizinoprila devas, var rasties vai pastiprināties nieru darbības traucējumi, atsevišķos gadījumos, galvenokārt renālas hipertensijas slimniekiem, līdz pat akūtai nieru mazspējai. Retos gadījumos novērota proteīnūrija, pa daļai ar vienlaicīgu nieru darbības pasliktināšanos.
Elpceļi
Reizēm var rasties ilgstošs sauss, kairinošs klepus un bronhīts, reti – elpas trūkums, sinusīts, rinīts, atsevišķos gadījumos – bronhu spazmas, glosīts un sausa mute. Atsevišķos gadījumos AKE inhibitoru izraisītā angioneirotiskā tūska skāra balseni, rīkli un/vai mēli (sk. 4.4. “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Atsevišķos gadījumos ir aprakstīta alerģiska alveolīta (eozinofilās pneimonijas) rašanās saistībā ar lizinoprila lietošanu.
Kuņģa un zarnu trakts / aknas
Dažreiz var rasties slikta dūša, sāpes vēdera augšdaļā un gremošanas traucējumi, reti – vemšana, caureja, aizcietējums un ēstgribas zudums.
AKE inhibitoru terapijas laikā retos gadījumos novērots sindroms, kas sākas ar holestatisku dzelti un var progresēt līdz aknu nekrozei (dažreiz ar letālu iznākumu). Kopsakarība nav noskaidrota.
Atsevišķos gadījumos AKE inhibitoru terapijas laikā aprakstīti aknu darbības traucējumi, holestatiska dzelte, hepatīts, pankreatīts un ileuss.
Āda, asinsvadi
Reizēm var rasties alerģiskas ādas reakcijas, piemēram, izsitumi, reti – nātrene, nieze, kā arī angioneirotiskā tūska, kas skar lūpas, seju un/vai ekstremitātes.
Atsevišķos gadījumos aprakstītas smagas ādas reakcijas, piemēram, pemfigus, erythema exsudativum multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze.
Ādas pārmaiņas var norisēt ar drudzi, mialģiju, artralģiju/ artrītu, vaskulītu, eozinofiliju, leikocitozi, palielinātu EGĀ un/vai paaugstinātiem ANA titriem.
Atsevišķos gadījumos AKE inhibitoru terapijas laikā novērotas psoriāzei līdzīgas ādas pārmaiņas, fotosensibilitāte, piesarkums, svīšana, matu izkrišana, oniholīze un asinsvadu spazmu pastiprināšanās Reino slimības gadījumā.
Nervu sistēma
Reizēm var rasties galvassāpes un nogurums, reti – apjukums, depresija, miega traucējumi, impotence, perifēra neiropātija ar parestēzijām, līdzsvara traucējumi, muskuļu krampji, nervozitāte, apmulsums, troksnis ausīs, miglaina redze, kā arī garšas pārmaiņas vai pārejošs garšas zudums.
Laboratoriskie raksturlielumi
Dažreiz var rasties hemoglobīna un hematokrīta koncentrācijas, leikocītu vai trombocītu skaita samazināšanās. Retos gadījumos, it īpaši pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, kolagenozēm vai vienlaicīgu terapiju ar allopurinolu, prokaīnamīdu vai medikamentiem, kas nomāc imūnreakciju, var rasties anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, eozinofilija, atsevišķos gadījumos – agranulocitoze vai pancitopēnija.
Atsevišķos gadījumos pacientiem ar iedzimtu G-6-PDH deficītu reģistrēta hemolīze un hemolītiska anēmija.
Reti, it īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var palielināties urīnvielas, kreatinīna un kālija koncentrācija serumā, kā arī samazināties nātrija koncentrācija serumā. Pacientiem ar cukura diabētu novērota kālija koncentrācijas palielināšanās serumā. Hiporeninēmiska hipoaldosteronisma gadījumā, kas visbiežāk rodas gados veciem diabēta slimniekiem ar diabētisku nefropātiju, ir iespējama smaga hiperkaliēmija.
Lietojot lielas lizinoprila devas sirds mazspējas ārstēšanai, var izteikti palielināties kālija, kreatinīna, urīnvielas un NPN (neproteīnu slāpekļa) koncentrācija serumā.
Atsevišķos gadījumos var palielināties bilirubīna un aknu enzīmu koncentrācija serumā.
Var būt pastiprināta olbaltuma izdalīšanās ar urīnu.
Norādījumi:
Pirms lizinoprila terapijas un tās laikā regulāri jākontrolē iepriekš minētie laboratoriskie raksturlielumi. Sevišķi terapijas sākumā un riska grupas pacientiem (pacientiem ar nieru mazspēju, kolagenozēm), saņemot terapiju ar imūnsupresoriem, citostatiskiem līdzekļiem, allopurinolu vai prokaīnamīdu, ar nelieliem laika intervāliem jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā, kā arī asins aina.
Ja rodas dzelte vai aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, terapija ar lizinoprilu jāpārtrauc, un pacientiem nepieciešama ārsta uzraudzība.
Ja ir aizdomas par smagām ādas reakcijām, terapija ar lizinoprilu jāpārtrauc!

4.9. Pārdozēšana

Atkarībā no pārdozēšanas apjoma, iespējami šādi simptomi: izteikta hipotensija, bradikardija, cirkulators šoks, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja.
Terapijas pasākumi pārdozēšanas gadījumā
Pārdozēšanas vai intoksikācijas gadījumā terapijas pasākumi ir atkarīgi no medikamenta ieņemšanas veida un brīža, kā arī no simptomu veida un smaguma pakāpes. Līdztekus vispārējiem pasākumiem, kas veicina lizinoprila elimināciju (piem., kuņģa skalošana, adsorbentu un nātrija sulfāta ievadīšana 30 minūšu laikā pēc lizinoprila ieņemšanas) intensīvās terapijas apstākļos jākontrolē un jākoriģē vitālo funkciju parametri. Pastāvīgi jākontrolē elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā.
Hipotensijas gadījumā vispirms jāveic nātrija hlorīda un tilpuma substitūcija, ja efektivitāte ir nepietiekama, papildus intravenozi jāievada kateholamīni. Var apsvērt terapiju ar angiotenzīnu II.
Bradikardija jāārstē ar atropīnu. Terapijas refraktāras bradikardijas gadījumā jāapsver kardiostimulatora terapija.
Lizinoprils ir dializējams. Pie tam jāizvairās no augstas caurlaidības poliakrilonitrila membrānu izmantošanas.

5.    Farmakoloģiskie dati

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Lizinoprils ir angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors. Angiotenzīnu konvertējošais enzīms (AKE) ir peptidildipeptidāze, kas katalizē angiotenzīna I pārveidošanos par vazokonstriktoras darbības vielu angiotenzīnu II. AKE nomākuma rezultātā samazinās angiotenzīna II veidošanās audos un plazmā, kas var samazināt aldosterona sekrēciju un līdz ar to palielināt kālija koncentrāciju serumā. Ja nav negatīvās atgriezeniskās saiknes starp angiotenzīnu II un renīna sekrēciju, paaugstinās renīna aktivitāte plazmā.
Tā kā AKE noārda arī bradikinīnu (vazodepresoru peptīdu), AKE nomākuma rezultātā paaugstinās cirkulējošās un lokālās kalikreīna-kinīna sistēmas aktivitāte (un līdz ar to aktivējas prostaglandīnu sistēma). Iespējams, ka šis mehānisms ir iesaistīts AKE inhibitoru hipotensīvajā darbībā un ir atbildīgs par dažām blakusparādībām.
Pacientiem ar hipertensiju lizinoprils pazemina asinsspiedienu guļus un stāvus stāvoklī, kompensatori nepalielinot sirdsdarbības frekvenci. Hemodinamikas pētījumos lizinoprils izraisīja izteiktu perifērās arteriālās pretestības samazināšanos.
Antihipertensīvās darbības sākums parasti tiek novērots apm. 1 – 2 stundas pēc lizinoprila perorālas lietošanas. Maksimālā darbība parasti tiek sasniegta apm. pēc 6 – 8 stundām. Lizinoprila maksimālā hipotensīvā darbība ir vērojama pēc 3 – 4 nedēļām.
Lietojot ieteicamās dienas devas, antihipertensīvā darbība saglabājas arī ilgstošas terapijas laikā. Īslaicīga lizinoprila terapijas pārtraukšana nerada strauju, pārmērīgu asinsspiediena paaugstināšanos (atsitiena fenomenu).
Pacientiem ar sirds mazspēju hemodinamikas pētījumos tika konstatēts, ka lizinoprils samazina sistēmisko perifēro pretestību un palielina venozo kapacitāti. Tā rezultātā samazinās sirds pirms- un pēcslodze (pazeminās ventrikulārais pildījuma spiediens). Turklāt lizinoprila terapijas laikā novērota sirds minūtes tilpuma, sirds darba indeksa un slodzes kapacitātes palielināšanās.
Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu un stabilu hemodinamiku lizinoprils, it īpaši kombinācijā ar nitrātiem, var aizkavēt vai samazināt kreisā kambara disfunkciju vai sirds mazspējas attīstību un palielināt izdzīvošanas iespēju (GISSI III pētījums).

5.2     Farmakokinētiskās īpašības

Pēc perorālas lietošanas uzsūcas apmēram 25% lizinoprila. Vienlaicīga uztura uzņemšana neietekmē uzsūkšanos.
Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 6 – 8 stundas pēc perorālas lietošanas. Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā ir mazliet ilgāks.

Šķiet, ka lizinoprils nesaistās ar citām plazmas olbaltumvielām, izņemot AKE.  Lizinoprils nemetabolizējas, bet tiek pilnībā nemainītā veidā izvadīts ar urīnu. Ja nieru darbība ir pavājināta, lizinoprila izdalīšanās ir samazināta atbilstoši funkciju pavājināšanās pakāpei. Tam ir klīniska nozīme, ja glomerulārā filtrācija ir mazāka par 60 ml/min.
Ar AKE nesaistītā lizinoprila brīvās frakcijas eliminācijas pusperiods ir apmēram 12 stundas. Savukārt ar angiotenzīnu konvertējošo enzīmu saistītās frakcijas eliminācijas pusperiods ir 41 stunda. Šī pagarinātā terminālā eliminācija nerada aktīvās vielas kumulāciju.
Gados vecākiem pacientiem (no 65 gadu vecuma) un sirds mazspējas gadījumā lizinoprila renālais klīrenss ir samazināts, līdz ar to palielinās sistēmiskā biopieejamība.

• Preklīniskie drošības dati   

Attiecīgos standarta testos in vitro un in vivo lizinoprilam nav konstatētas mutagēnas vai kancerogēnas īpašības.

6.    Farmaceitiskie dati

6.1 Palīgvielas

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts, mannitols, kukurūzas ciete, preželatinizēta ciete, magnija stearāts, augstas dispersijas pakāpes silīcija dioksīds.

6.2 Nesaderība

Nav.

6.3 Uzglabāšanas laiks

Neatvērtā iepakojumā - 3 gadi.

6.4 Norādījumi par uzglabāšanu

Nav.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Blisteri no PVH/PVDH folijas un Al folijas.
Iepakojumi pa 14, 20, 28, 30, 50, 100 tabletēm.
Iepakojumi klīnikām pa 500 (10 x 50 tabletēm.

6.6 Norādījumi par lietošanu

Nav.

7.    Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7
D-71034 Böblingen/Deutschland
Tel.: +49-7031/6204-0
Fakss: +49-7031/ 6204-31

8. Reģistrācijas numuri

LisigammaR 2,5 mg tabletes – 04-0016
LisigammaR 5    mg tabletes – 04-0017
LisigammaR 10  mg tabletes – 04-0018
LisigammaR 20  mg tabletes – 04-0019

9. Pirmās reģistrācijas/pārreģistrācijas datums
13.02.04.
10. Teksta pārskatīšanas datums
2002. gada decembris