Simvagamma

Reģistrēts ZVA ar Nr. 5174-260105

ZĀĻU APRAKSTS

1.  Zāļu nosaukums

SimvagammaR 5 mg apvalkotās tabletes
SimvagammaR 10 mg apvalkotās tabletes
SimvagammaR 20 mg apvalkotās tabletes
SimvagammaR 40 mg apvalkotās tabletes

2.  Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

Aktīvā viela: simvastatīns (Simvastatinum)
SimvagammaR 5 mg apvalkotās tabletes:
1 apvalkotā tablete satur 5 mg simvastatīna.

SimvagammaR 10 mg apvalkotās tabletes:
1 apvalkotā tablete satur 10 mg simvastatīna.

SimvagammaR 20 mg apvalkotās tabletes:
1 apvalkotā tablete satur 20 mg simvastatīna.

SimvagammaR 40 mg apvalkotās tabletes:
1 apvalkotā tablete satur 40 mg simvastatīna.

3.  Zāļu forma

Apvalkotās tabletes

SimvagammaR 5 mg apvalkotās tabletes:
Dzeltenas apvalkotās tabletes, garenas, bikonveksas.
Ražotājs I
Ar iespiedumu “5” vienā pusē un “SVT” otrā

SimvagammaR 10/20/40 mg apvalkotās tabletes:
Baltas apvalkotās tabletes, garenas, bikonveksas.
Ražotājs I
Ar ierobu vienā pusē un iespiedumu “10”, “20” vai “40” šajā pusē; un iespiedumu “SVT” otrā pusē

4.  Klīniskā informācija

4.1.    Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija
Lietošanai pacientiem ar hiperholesterinēmiju (IIa un IIb tips pēc Fredriksona), ja diēta un citi nefarmakoloģiski pasākumi (piem., fiziskas nodarbības un svara samazināšana) vien nav pietiekami.

• Lietošanai pacientiem ar hipertrigliceridēmiju (hiperlipidēmijas IV tips pēc Fredriksona).

Par hiperlipidēmijas I, III un V tipu pēc Fredriksona ir iegūta nepietiekama pieredze.
Pacientiem ar iedzimtas hiperholesterinēmijas homozigoto formu, kuriem ir pilnīgs ZBL receptoru trūkums, ir neiespējami, ka terapija ar simvastatīnu dos kādu terapeitisku labumu.

Koronārā sirds slimība
Smagu koronārās asinsrites traucējumu (piem., atkārtots infarkts ar letālu iznākumu vai bez tā) pacientiem ar koronāro sirds slimību (piem., pēc iepriekš pārciesta miokarda infarkta) un hiperholesterinēmiju.
Profilakse ar simvastatīnu ir indicēta, ja, neraugoties uz lipīdu līmeni pazeminošu diētu un citiem nefarmakoloģiskiem pasākumiem, kopējā holesterīna koncentrācija serumā ir 5,5 mmol/l (212 mg/dl) vai lielāka. Tā jāveic vienlaikus ar diētu un citiem nefarmakoloģiskiem pasākumiem (piem., fiziskām nodarbībām un svara samazināšanu).

4.2.    Devas un lietošanas veids

Pirms terapijas sākšanas ar simvastatīnu jāizslēdz hiperholesterinēmijas sekundārie cēloņi. Jāievēro atbilstoša diēta, lai pazeminātu paaugstināto holesterīna līmeni. Diētas plāns jāturpina arī simvastatīna terapijas laikā.
Hiperholesterinēmija
Standarta sākumdeva ir 10 mg simvastatīna vienreiz dienā, ieņemot vienas devas veidā vakarā. Ja nepieciešams, var apsvērt iespējamo sākumdevu pa 5 mg simvastatīna dienā.
Ja ir nepieciešams pielāgot devu, tas jādara ar vismaz 4 nedēļu intervāliem, maksimāli līdz 80 mg simvastatīna dienā.
Deva jāsamazina, ja ZBL holesterīna koncentrācija samazinās zem 75 mg/dl (1,94 mmol/l) vai kopējā holesterīna koncentrācija serumā samazinās zem 140 mg/dl (3,6 mmol/l).
Koronārā sirds slimība
Pacientiem ar koronāro sirds slimību var sākt ar sākumdevu pa 20 mg simvastatīna vienreiz dienā vakarā.
Ja rodas nepieciešamība pielāgot devu, tas jādara, kā aprakstīts iepriekš.
Vienlaicīga medikamentoza terapija
Simvastatīns ir efektīvs viens pats vai kombinācijā ar žultsskābju jonu apmaiņas līdzekļiem.
Vienlaikus lietojot imūnsupresorus (piem., ciklosporīnu), fibrātus vai niacīnu, maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 10 mg simvastatīna, jo lielākas devas ievērojami paaugstina miopātijas risku (sk. 4.5 “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi – Skeleta muskuļi”).
Gados vecāki pacienti
Pacientiem pēc 65 gadu vecuma, kuri saņēma simvastatīnu kontrolētos klīniskos pētījumos, efektivitāte šķita līdzīga tai, kas konstatēta pārējā pacientu populācijā; nebija klīnisko vai laboratoriski konstatēto blakusparādību biežuma redzamas palielināšanās.
Bērni
Simvastatīna lietošana bērniem pašlaik nav ieteicama, jo tās drošība un efektivitāte pagaidām nav pierādīta.
Nieru mazspēja
Pacientiem ar vidējas pakāpes nieru mazspēju parasti nav nepieciešams pielāgot devu, jo simvastatīns tikai nelielā daudzumā tiek izvadīts caur nierēm.
Pacientiem ar izteikti pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), rūpīgi jāizvērtē lēmums veikt terapiju ar devām, kas lielākas par 10 mg simvastatīna dienā; ja terapija tiek uzskatīta par nepieciešamu, tā jāveic piesardzīgi (sk. 4.5 “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi – Skeleta muskuļi”).

Lietošanas veids un ilgums
SimvagammaR apvalkotās tabletes jānorij veselas, bagātīgi uzdzerot šķidrumu (apmēram 1 glāzi ūdens), lietojot vakarā.
Apvalkotās tabletes var lietot gan tukšā dūšā, gan kopā ar ēdienu.
SimvagammaR lietošana ir ilgstoša terapija, t.i., labs terapeitiskais efekts koronārās sirds slimības gadījumā nav gaidāms ātrāk kā vismaz pēc viena gada.
Terapijas ilgumu nosaka ārsts katram pacientam individuāli.

4.3.    Kontrindikācijas

Simvastatīnu nedrīkst lietot šādos gadījumos:

• paaugstināta jutība pret šī medikamenta sastāvdaļām,
• pacienti ar aktīvu aknu slimību, nenoskaidrotas ģenēzes persistējošu transamināžu daudzuma palielināšanos serumā vai holestāzi,
• miopātija,
• vienlaicīga terapija ar ketokonazolu, itrakonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem, delavirdīnu un amiodaronu,
• grūtniecības vai zīdīšanas laikā (sk. 4.6 “Grūtniecība un zīdīšana”),
• porfīrija.

4.4.    Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Skeleta muskuļi
Simvastatīns un citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori reizēm var izraisīt miopātiju, kas izpaužas ar muskuļu sāpēm un vājumu, kas saistīts ar ievērojami samazinātu kreatīnkināzes (KK) daudzumu. Retos gadījumos tā var attīstīties par rabdomiolīzi – potenciāli dzīvībai bīstamu stāvokli ar vai bez sekundāras nieru mazspējas, ko izraisa mioglobīnūrija. Pacientus, kuri sāk terapiju ar simvastatīnu, jāinformē par miopātijas risku un jāpieteic, ka nekavējoties jāziņo par jebkurām nezināmas izcelsmes muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu. KK līmeņa ievērojama paaugstināšanās, kā arī jebkuras neskaidras izcelsmes muskuļu sāpes liecina par miopātiju. Terapija ar simvastatīnu jāpārtrauc, ja ir uzstādīta miopātijas diagnoze vai ir aizdomas par to. Vairumā gadījumu, kad terapija nekavējoties tika pārtraukta, muskuļu simptomi un paaugstinātais KK līmenis normalizējās.
Miopātijas rašanās biežums un smaguma pakāpe var palielināties, terapijā vienlaikus lietojot HMG-CoA reduktāzes inhibitorus un vielas, kuras monoterapijā var izraisīt miopātiju, piemēram, gemfibrozilu un citus fibrātus, kā arī lipīdu līmeni pazeminošas niacīna devas (nikotīnskābe ³ 1 g dienā). Farmakokinētiskās mijiedarbības dēļ jāizvairās no simvastatīna un gemfibrozila kombinētas lietošanas (sk. 4.5 “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”).
Simvastatīna kombinēta lietošana ar citiem fibrātiem vai niacīnu (nikotīnskābi) jāierobežo pacientiem ar smagu kombinētu hiperlipidēmiju un augstu kardiovaskulāro risku, kuriem pagaidām nav konstatētas muskuļu slimības pazīmes, pamatojoties uz to, ka labums no turpmākām lipīdu koncentrācijas izmaiņām, iespējams, atsvērs šīs kombinācijas paaugstināto risku. Šī kombinētā terapija jālieto piesardzīgi, un rūpīgi jānovēro pacienti attiecībā uz iespējamo miotoksicitāti. Šo vielu pievienošana HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem parasti nerada ZBL holesterīna līmeņa papildus pazemināšanos; tomēr ir iespējams panākt triglicerīdu līmeņa turpmāku pazemināšanos un ABL holesterīna līmeņa turpmāku paaugstināšanos.
Turklāt miopātijas risks var būt paaugstināts, ja ir augsta HMG-CoA reduktāzes inhibitora aktivitāte plazmā.
Tāpat kā dažādus citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, simvastatīnu metabolizē citohroma P450 izoenzīms 3A4 (CYP3A4). Noteiktas substances, kas terapeitiskās devās darbojas kā šī metabolisma spēcīgi inhibitori, var palielināt koncentrāciju plazmā un līdz ar to arī šī HMG-CoA reduktāzes inhibitoru aktivitāti. Tas var radīt paaugstinātu miopātijas risku. Pie šīm substancēm pieder imūnsupresori, piemēram, ciklosporīns, kalcija antagonists verapamils, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi itrakonazols un ketokonazols, makrolīdu grupas antibiotikas eritromicīns un klaritromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piem., indinavirs, nelfinavirs, ritonavirs un sakvinavirs) un antidepresants nefazodons.
Apsverot kombinētu terapiju ar simvastatīnu un kādu no medikamentiem, kam ir mijiedarbība ar simvastatīnu, ārstiem jāizvērtē terapijas iespējamā lietderība un risks un uzmanīgi jāvēro, vai pacientiem nerodas tādi simptomi kā muskuļu sāpes, muskulatūras jutīgums vai muskuļu vājums terapijas pirmo mēnešu laikā un tad, ja tiek palielināta kāda medikamenta deva. Jāapsver periodiska KK noteikšana, kaut gan nav skaidri zināms, vai šāda kontrole spēj novērst miopātiju.
Vienlaikus lietojot imūnsupresorus, tai skaitā ciklosporīnu, fibrātus vai niacīnu (nikotīnskābi), simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg dienā, jo lielākas devas ievērojami paaugstina miopātijas risku (sk. 4.5 “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi” un 4.2”Devas un lietošanas veids”).
Simvastatīna lietošana vienlaikus ar ketokonazolu, itrakonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem, delavirdīnu un amiodaronu ir kontrindicēta. Jāizvairās no simvastatīna vienlaicīgas lietošanas ar verapamilu, eritromicīnu, klaritromicīnu vai nefazodonu. Ja nav iespējams izvairīties no terapijas ar itrakonazolu, ketokonazolu, eritromicīnu vai klaritromicīnu, ārstēšanas perioda laikā jāpārtrauc terapija ar simvastatīnu.
Jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar medikamentiem, kas terapeitiskās devās spēcīgi nomāc CYP3A4, ja vien kombinētās terapijas lietderība neatver paaugstināto risku.
Tāpat terapija ar simvastatīnu jāpārtrauc dažas dienas pirms plānotas operācijas vai smagos akūtos stāvokļos, kā arī gadījumos, kad ir nepieciešamas ķirurģiskas manipulācijas.
Citi medikamenti:
Pašlaik notiekošā klīniskā pētījumā kombinēta terapija ar 80 mg simvastatīna dienā un amiodaronu  izraisīja rabdomiolīzi 6% pacientu, kuri tika ārstēti šādā veidā (sk. 4.5 “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”). Tādēļ vienlaicīga terapija ar amiodaronu ir kontrindicēta.
Vairākiem pacientiem, kuriem attīstījās rabdomiolīze, bija vērā ņemama medicīniskā anamnēze. Dažiem no viņiem jau bija nieru mazspēja, ko lielākoties izraisīja ilgstošs cukura diabēts. Šiem pacientiem deva jāpielāgo piesardzīgi.
Aknas
Pirms simvastatīna terapijas sākšanas un ar periodiskiem intervāliem pēc tam (piem., ik pēc 6 mēnešiem) ārstēšanas pirmajā gadā vai vienu gadu pēc pēdējās devas palielināšanas visiem pacientiem ieteicams noteikt seruma transamināzes. Pacientiem, kuriem noteiktā simvastatīna deva ir 80 mg, jāveic papildus analīze pēc 3 mēnešiem. Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kuriem ir paaugstināts transamināžu līmenis terapijas laikā; šiem pacientiem transamināžu noteikšana jāveic nekavējoties un jāatkārto biežāk. Ja transamināžu līmenis turpina paaugstināties – it īpaši, ja tas saglabājas trīs reizes lielāks par normas augšējo robežu – zāļu lietošana jāpārtrauc.
Zāles īpaši piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto daudz alkohola un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība. Aktīva aknu slimība vai neskaidras ģenēzes transamināžu paaugstināšanās ir kontrindikācijas simvastatīna lietošanai.
Simvastatīna terapijas laikā ir novērota mērena transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā (līdz trim reizēm lielāka par normas augšējo robežu). Šīs novirzes radās drīz pēc simvastatīna terapijas sākuma, tās bieži bija pārejošas un bez pavadsimptomiem; terapijas pārtraukšana nebija nepieciešama. Nelielam skaitam pacientu ievērojami paaugstinājās transamināžu līmenis serumā (vairāk nekā 3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu) (parasti 3 – 12 mēnešus pēc terapijas sākšanas), tomēr bez dzeltes vai citu klīnisku simptomu attīstības. Nebija paaugstinātas jutības reakciju pazīmju. Dažiem no šiem pacientiem bija patoloģiski aknu funkciju raksturlielumi jau pirms terapijas sākšanas un/vai viņi lietoja ievērojami daudz alkohola. Pacientiem, kuriem terapija tika izbeigta vai pārtraukta paaugstināto transamināžu lielumu dēļ, šie lielumi lēnām atjaunojās sākotnējā līmenī.

Lietošana bērniem
Simvastatīna lietošana bērniem pašlaik nav ieteicama, jo tās drošība un efektivitāte vēl nav pierādīta.

Dažādi
Sastāvā esošā butilhidroksianizola dēļ jutīgiem pacientiem var rasties paaugstinātas jutības reakcijas ādas, acu un gļotādu kairinājuma veidā.

• Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Gemfibrozils un citi fibrāti, niacīns (nikotīnskābe) lipīdu līmeni pazeminošās devās (³ 1 g dienā)
Šie medikamenti paaugstina miopātijas risku, ja tos lieto vienlaikus ar simvastatīnu (sk. 4.4. “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā – skeleta muskuļi” un 4.8 “Blakusparādības”).
Veseliem probandiem vienlaicīga simvastatīna un gemfibrozila lietošana izraisīja nelielu simvastatīna koncentrācijas palielināšanos un ievērojamu aktīvā metabolīta koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar vienlaicīgu gemfibrozila un placebo lietošanu.
CYP3A4 mijiedarbība
Simvastatīns nenomāc CYP3A4 darbību; tādēļ nav gaidāms, ka tas ietekmēs citu medikamentu koncentrāciju plazmā, kuri metabolizējas CYP3A4 ietekmē.
Tomēr simvastatīns ir CYP3A4 substrāts. Spēcīgi CYP3A4 inhibitori var paaugstināt miopātijas risku, palielinot HMG-CoA reduktāzes aktivitāti sakarā ar simvastatīna līmeņa paaugstināšanos plazmā. Pie šiem inhibitoriem pieder ciklosporīns, itrakonazols, ketokonazols, eritromicīns, klaritromicīns, HIV proteāzes inhibitori un nefazodons (sk. 4.4. “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā – skeleta muskuļi” un 4.8 “Blakusparādības”).
Greipfrūtu sula satur vienu vai vairākas sastāvdaļas, kas nomāc CYP3A4 un var palielināt to medikamentu koncentrāciju plazmā, kuri metabolizējas CYP3A4 ietekmē. Normāla daudzuma (viena 250 ml glāze dienā) ietekme ir minimāla (par 13% paaugstinās aktīvās vielas līmenis plazmā un tādējādi – HMG-CoA reduktāzes inhibējošā aktivitāte, ko nosaka, pamatojoties uz laukumu zem koncentrācijas-laika līknes), un tai nav klīniskas nozīmes. Tomēr, paaugstinoties simvastatīna līmenim plazmā, pārmērīga greipfrūtu sulas lietošana (vairāk nekā 1 litru dienā) var palielināt HMG-CoA reduktāzes inhibējošo aktivitāti tādēļ no tas jāizvairās.
Šķiet, ka miopātijas risks ir paaugstinās, terapijā vienlaikus lietojot verapamilu – bet ne citus kalcija antagonistus (sk. 4.4. “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā – skeleta muskuļi”).
Propranolols
Veseliem probandiem netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība, vienlaikus lietojot atsevišķas simvastatīna devas un propranololu.
Digoksīns
Simvastatīna un digoksīna vienlaicīga lietošana veseliem brīvprātīgajiem izraisīja nelielu (mazāk nekā 0,3 ng/ml) digoksīna koncentrācijas palielināšanos plazmā (izmantojot radioimunoloģisko noteikšanu), salīdzinot ar vienlaicīgu digoksīna un placebo lietošanu.
Kumarīna atvasinājumi
Divos klīniskos pētījumos, no kuriem viens tika veikts ar veseliem probandiem, bet otrs – ar pacientiem ar hiperholesterinēmiju, 20 – 40 mg simvastatīna dienā radīja kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu darbības mērenu pastiprināšanos. Protrombīna laiks, kas norādīts International Normalized Ratio (INR)1, veseliem probandiem palielinājās no 1,7 līdz 1,8, bet pacientiem – no 2,6 līdz 3,4.
Tādēļ pacientiem, kuri lieto kumarīna atvasinājumus, protrombīna laiks jānosaka simvastatīna terapijas sākumā un ar neilgiem intervāliem arī pēc tam, lai izvairītos no izteiktām protrombīna laika pārmaiņām. Pēc raksturlielumu stabilizēšanās pacientiem, kuri saņem terapiju ar kumarīna atvasinājumiem, ieteicams noteikt protrombīna laiku ar standarta intervāliem. Ja tiek mainīta simvastatīna deva vai pārtraukta terapija, jāievēro tā pati procedūra.
Pacientiem, kuri nelietoja antikoagulantus, nebija saistības starp simvastatīna terapiju un asiņošanas rašanos vai protrombīna  laika pārmaiņām.
1INR aprēķina, izmantojot izmērīto protrombīna laiku, populācijai specifisko normālo vērtību un reaģenta specifisko references faktoru.
Cita zāļu mijiedarbība
Amiodarons: Miopātijas / rabdomiolīzes risks ir paaugstināts, terapijā vienlaikus lietojot amiodaronu. Tādēļ amiodarona terapijas laikā nedrīkst sākt ārstēšanu ar simvastatīnu, bet jau esoša terapija ar simvastatīnu ir jāpārtrauc (sk. 4.3 “Kontrindikācijas” un 4.4. “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā – skeleta muskuļi”).
Citi vienlaikus lietoti medikamenti
Klīniskos pētījumos simvastatīns tika lietots vienlaikus ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem, beta blokatoriem, kalcija antagonistiem (izņemot verapamilu), diurētiskiem līdzekļiem un nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), un netika iegūti norādījumi par klīniski nozīmīgu nevēlamu mijiedarbību.

4.6.    Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība
Grūtniecības laikā simvastatīna lietošana ir kontrindicēta, jo holesterīns un citi holesterīna biosintēzes intermediārie produkti ir embrija un augļa attīstības, tai skaitā steroīdu un šūnu membrānu sintēzes būtiskas sastāvdaļas.
Pašlaik ir pieejama informācija par apmēram 100 sievietēm, kuras grūtniecības laikā netīšām bija lietojušas simvastatīnu vai strukturāli līdzīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru; šis skaits ir pārāk mazs, lai sniegtu riska novērtējumu (sk. arī 5.3 “Preklīniskie drošības dati”).
Sievietes fertilā vecumā drīkst lietot simvastatīnu tikai tad, ja viņas izmanto drošas kontracepcijas metodes. Ja grūtniecība iestājas zāļu lietošanas laikā, simvastatīna terapija jāpārtrauc; paciente jāinformē par iespējamo embrija bojājumu.
Zīdīšanas periods
Nav zināms, vai simvastatīns vai tā metabolīti nokļūst mātes pienā. Zīdīšanas laikā simvastatīnu nedrīkst lietot sakarā ar iespējamo smago blakusparādību risku zīdainim. Ja terapija ar simvastatīnu ir noteikti nepieciešama, zīdīšana jāpārtrauc.

4.7.    Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav.

4.8.    Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības ir novērtētas, pamatojoties uz to biežumu:

Bieži radās šādas blakusparādības: sāpes vēderā, aizcietējums un vēdera uzpūšanās.
Dažreiz radās slikta dūša, vemšana, caureja, gremošanas traucējumi, dedzināšana, izsitumi, reibonis, bezmiegs, nieze, alopēcija, muskuļu krampji, mialģija, pankreatīts, parestēzijas, perifēra neiropātija, anēmija, nogurums, galvassāpes, miopātija, rabdomiolīze, hepatīts, dzelte un erektila disfunkcija.
Retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības sindromu, kas norisēja ar vienu vai vairākiem šādiem simptomiem: angioneirotiskā tūska, sarkanajai vilkēdei līdzīgs sindroms, reimatiska polimialģija, dermatomiozīts, vaskulīts, artrīts, artralģija, nātrene, fotosensitivitāte, drudzis, sejas piesarkums, aizdusa, vispārēja slikta pašsajūta, kā arī trombocitopēnija, eozinofilija un palielināts eritrocītu grimšanas ātrums.
Nav pierādīta simvastatīna terapijas cēloniska saistība ar sekojošām blakusparādībām:
Depresija, erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, leikocitopēnija, purpura un pārejoša arteriāla hipotensija.
Laboratoriskie raksturlielumi
Tikai retos gadījumos novērota izteikta un persistējoša transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā. Šīs aknu funkciju raksturlielumu novirzes parasti bija nelielas un pārejošas. Retos gadījumos ziņots par sārmainās fosfatāzes, g-glutamiltransferāzes (-GT) un bilirubīna koncentrācijas palielināšanās. Novērota kreatīnkināzes (KK) skeleta muskuļu frakcijas palielināšanās (sk. 4.4. “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā – skeleta muskuļi”).

4.9.    Pārdozēšana

Ir ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem. Maksimālā ieņemtā deva bija 450 mg simvastatīna. Nevienam no pacientiem neradās specifiski simptomi vai sekas.
Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārējie pasākumi un jākontrolē aknu funkciju raksturlielumi.

5.  Farmakoloģiskās īpašības

5.1.    Farmakodinamiskās īpašības

Simvastatīns pazemina ZBL holesterīna līmeni gan normālu, gan palielinātu sākotnējo parametru gadījumā. ZBL veidojas no ĻZBL, un tos noārda galvenokārt specifiski ZBL receptori. ZBL pazeminošā simvastatīna darbības mehānisma pamatā, iespējams, ir ĻZBL holesterīna koncentrācijas samazināšana – ZBL receptoru indukcija, t.i., gan ZBL holesterīna produkcijas samazināšana, gan noārdīšanas palielināšana. Simvastatīna terapijas laikā ir arī ievērojami samazināta apolipoproteīna B koncentrācija. Tā kā katrs ZBL satur tikai vienu apolipoproteīna B molekulu, pēdējais tikai niecīgā daudzumā ir sastopams citos lipoproteīnos, un var uzskatīt, ka simvastatīns ne vien samazina holesterīna saturu, bet arī kvantitatīvi samazina ZBL. Simvastatīns izraisa mērenu ABL holesterīna daudzuma palielināšanos un triglicerīdu daudzuma samazināšanos plazmā. Šō pārmaiņu kopējais rezultāts ir kopējā holesterīna / ABL holesterīna un ZBL holesterīna / ABL lipoproteīna attiecības samazināšanās.

Simvastatīns ir specifisks HMG-CoA reduktāzes (enzīma, kas katalizē HMG-CoA pārveidošanos par mevalonātu) inhibitors. Tomēr simvastatīns terapeitiskās devās pilnībā nenovērš HMG-CoA pārveidošanos par mevalonātu, tādēļ ir pieejams pietiekami daudz mevalonāta sintēzei pašā organismā. Tā kā HMG-CoA pārveidošanās par mevalonātu skar holesterīna biosintēzes procesa agrīno posmu, simvastatīna terapijas laikā nav gaidāma potenciāli toksisko steroīdu uzkrāšanās. Turklāt HMG-CoA uzreiz pārveidojas atpakaļ pa acetil-CoA, kas ir iesaistīts vairākos biosintēzes procesos organismā.

Klīniskie pētījumi ar pacientiem ar koronāro sirds slimību
Pētījumā Scandinavian simvastatin Survival Study (4S) tika pētīta simvastatīna terapijas ietekme uz vispārējo mirstību (primārais mērķa kritērijs) 4444 pacientiem ar koronāro sirds slimību (KSS) ar sākotnējo kopējā holesterīna daudzumu 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l; triglicerīdu daudzums < 2,5 mmol/l). Multicentriskā, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā tika veikta terapija pacientiem ar stenokardiju un/vai iepriekš pārciestu (> 6 mēnešiem) nekomplicētu miokarda infarktu un vidējo terapijas ilgumu 5,4 gadi, ievērojot diētu un saņemot standarta terapiju kopā vai nu ar simvastatīnu (20 – 40 mg dienā, n = 2221) vai ar placebo (n = 2223). Simvastatīns samazināja vispārējās mirstības risku par 30%, p = 0,0003 (182 nāves gadījumi simvastatīna grupā, salīdzinot ar 256 nāves gadījumiem placebo grupā). Tāpat simvastatīns samazināja smagu koronārās slimības epizožu risku (sekundārais mērķa kritērijs: KSS mirstība vai slimnīcā apstiprināts miokarda infarkts, vai asimptomātisks miokarda infarkts bez letāla iznākuma) par 34%, p < 0,00001.
Attiecībā uz sekojošiem pacientiem ir iegūts pārāk maz klīniskās pieredzes, tādēļ viņi netika iekļauti 4S pētījumā:

• gados vecāki pacienti pēc 70 gadu vecuma,
• pacienti ar nesen pārciestu miokarda infarktu (mazāk nekā pirms 6 mēnešiem),
• pacienti ar smagu sirds mazspēju,
• pacienti ar priekškambaru mirdzēšanu vai pacienti, kas ārstēti ar antiaritmiskiem līdzekļiem,
• pacienti ar hemodinamiski nozīmīgu sirds vārstuļu slimību,
• pacienti ar nestabilu stenokardiju,
• pacienti, kuriem ir bijis insults.

5.2.    Farmakokinētiskās īpašības

Simvastatīns tiek sintētiski iegūts no Aspergillus tereus fermentācijas produkta.
Pēc perorālas lietošanas simvastatīns – kā neaktīvs laktons – tiek hidrolizēts līdz atbilstošajai aktīvajai betahidroksiskābei. Šis galvenais metabolīts ir 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzīma-A (HMG-CoA reduktāzes (kura katalizē holesterīna biosintēzes agrīno un proporciju noteicošo posmu) inhibitors.
Uzsūkšanās
Simvastatīns ātri uzsūcas no gastrointestinālā trakta, bet ir pakļauts izteiktam pirmā loka efektam aknās. Aktīvās vielas bioloģiskā pieejamība ir mazāka par 5%. Aktīvās inhibējošās vielas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 1 – 2 stundas pēc zāļu lietošanas. Vienlaicīga uztura uzņemšana neietekmē uzsūkšanos.
Sadalījums
Simvastatīna un tā aktīvo metabolītu saistīšanās pakāpe ar plazmas proteīniem ir 95%.
Eliminācija
Simvastatīna galvenie metabolīti, kas atrodas cilvēka plazmā, ir aktīvā betahidroksi- skābe L-654.969 un vēl četri aktīvi metabolīti. Pēc radioaktīvi iezīmēta simvastatīna perorālas lietošanas 13% tika izvadīti ar urīnu un 60% - ar fēcēm. Pēdējais daudzums satur gan absorbēto daļu, kas tiek izdalīta ar žulti, gan neabsorbēto vielas daļu.
Farmakokinētikas pētījumu, kuros tika iekļauta vienreizēja un vairākkārtīga simvastatīna lietošana, rezultāti liecina, ka medikamenta atkārtota lietošana nerada tā uzkrāšanos.
Visos iepriekš minētajos farmakokinētikas pētījumos maksimālā inhibējošā koncentrācija tika sasniegta 1,3 – 2,4 stundas pēc medikamenta lietošanas.
Viens klīnisks pētījums liecināja, ka pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), kuriem tika dota vienreizēja simvastatīna deva, kopējo inhibitoru līmenis plazmā bija apmēram divreiz augstāks nekā veseliem probandiem.

Bioloģiskā pieejamība
Ir pierādīts, ka cilvēka organismā mazāk nekā 5% no ievadītās simvastatīna devas ir pieejami vispārējā asinsritē aktīvu inhibitoru formā.
SimvagammaŅ 5 mg apvalkotās tabletes, SimvagammaŅ 10 mg apvalkotās tabletes, SimvagammaŅ 20 mg apvalkotās tabletes un SimvagammaŅ 40 mg apvalkotās tabletes ir proporcionālu devu zāļu formas.

1999./2000. gadā veiktā bioloģiskās pieejamības pētījumā ar 46 probandiem, salīdzinot ar references preparātu, tika konstatēts sekojošais:

Simvastatīns

Lielumi doti kā vidējās vērtības un diapazons.

Simvastatīna vidējā koncentrācija plazmā SimvagammaR 40 mg apvalkotām tabletēm un references preparātam koncentrācijas-laika diagrammā:

Konc. (ng/ml)
Laiks (h)

SimvagammaR 40 mg apvalkotās tabletes
References preparāts

Betahidroksi-skābe

Lielumi doti kā vidējās vērtības un diapazons.

Betahidroksi-skābes vidējā koncentrācija plazmā SimvagammaR 40 mg apvalkotām tabletēm un references preparātam koncentrācijas-laika diagrammā:

Konc. (ng/ml)
Laiks (h)

SimvagammaR 40 mg apvalkotās tabletes
References preparāts

5.3.    Preklīniskie dati par drošību

Lielu simvastatīna devu atkārtota lietošana dažādām dzīvnieku sugām izraisīja toksisku ietekmi, kas bija saistīta ar pārmērīgu farmakoloģisko iedarbību. Galvenie mērķa orgāni bija aknas un centrālā nervu sistēma. Ar suņiem veiktos pētījumos bija sporādiski kataraktas gadījumi pēc lielu simvastatīna devu lietošanas. Tomēr, pamatojoties uz koncentrāciju serumā, šķiet, ka pastāv pietiekami augsta drošības distance attiecībā uz terapeitiskajām devām cilvēkiem.
Virkne pētījumu par ģenētisko toksicitāti (in vitro un in vivo) nav devusi norādījumus par genotoksisku darbību.
Ilgstošos pētījumos, nosakot tumorogēno darbību grauzējiem, lielu simvastatīna devu ievadīšana izraisīja audzējus dažādos orgānos (pelēm: aknās, plaušās, Hardera dziedzerī; žurkām: aknās, vairogdziedzerī). Simvastatīns tiek uzskatīts par grauzējiem kancerogēnu, bet ne genotoksisku. Tomēr audzēju rašanās biežums grauzējiem palielinājās tikai pēc ļoti lielu devu ievadīšanas (15- 30 reižu lielāka koncentrācija asinīs, salīdzinot ar terapiju cilvēkiem), tiek uzskatīts, ka šai atradei nav nozīmes attiecībā uz klīnisko lietošanu.
Simvastatīns neizraisīja anomālijas žurkām un trušiem; tomēr tikai simvastatīna atvērtās skābes formas ietekmē tika konstatētas kaulu anomālijas, kuru cēlonis ir simvastatīna HMG-CoA reduktāzes inhibējošās darbības bioķīmiskā ietekme. Šī pētījuma rezultāti liecināja, ka HMG-CoA reduktāzes nomākums – domājams, mevalonskābes samazinātās pieejamības dēļ – var izraisīt anomālijas.
Atsevišķos gadījumos pēc simvastatīna ievadīšanas novērota pavājināta fertilitāte žurkām un sēklinieku deģenerācija suņiem.

6.       Farmaceitiskā informācija

6.1.    Palīgvielu saraksts

Laktoze, preželatinizēta kukurūzas ciete, mikrokristāliska celuloze, talks, hiproloze, hipromeloze, magnija stearāts, antioksidants: butilhidroksianizols (E 320).
Krāsviela: titāna dioksīds (E 171).
SimvagammaR 5 mg apvalkotām tabletēm papildus: krāsviela: dzeltenais dzelzs oksīds (E 172).

6.2.    Nesaderība

Par nesaderību nav zināms.

6.3.    Uzglabāšanas laiks

Visām zāļu formām uzglabāšanas laiks ir 3 gadi.

6.4.    Īpaši norādījumi par uzglabāšanu

Nav īpašu norādījumu par uzglabāšanu.

6.5.    Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVDH/Al blisterplāksnītes.
PVH/PE/PVDH/Al blisterplāksnītes, kas ievietotas poliestera/Al/PE maisiņos.
HDPE trauciņi ar bērniem neatveramu PP vāciņu un oriģinālu AL aizzīmogojumu,
Al/poliamīda/Al/PVH  blisterplāksnītes.
Oriģināliepakojumi pa 30, 50 un 100 apvalkotām tabletēm.
Iepakojumi slimnīcām (sasaiņoti) pa 500 (5 x 100) apvalkotām tabletēm.

6.6.    Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu.
Heumann Pharma GmbH ir iesaistījusies atpakaļpieņemšanas un otrreizējās izmantošanas sistēmā Vfw-REMEDICA. Tādēļ šo medikamentu nedrīkst izmest kopā ar parastajiem atkritumiem, bet gan kopā ar iepakojumu nodot aptiekās, kas ir iesaistījušās Vfw-REMEDICA.

7.   Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7
71034 Böblingen, Vācija
Tel./fakss: +49-07031/-6204-0/-31

8.       Reģistrācijas numurs

SimvagammaR 5 mg apvalkotās tabletes       Reg. Nr. 04 - 0189
SimvagammaR 10 mg apvalkotās tabletes     Reg. Nr. 04 - 0190
SimvagammaR 20 mg apvalkotās tabletes     Reg. Nr. 04 - 0191
SimvagammaR 40 mg apvalkotās tabletes     Reg. Nr. 04 - 0192

 9.      Reģistrācijas / pārreģistrācijas datums

20.04.2004.

10.     Teksta pēdējās pārskatīšanas datums

2003. gada februāris